代謝疾病DPP-4抑制劑研究現狀與Fotagliptin的研究進展_abio生物試劑品牌網
Section.01
2 型糖尿病
2 型糖尿病 (T2DM) 是一個日益嚴重的全球健康問題，與肥胖癥的流行密切相關。由于高血糖和胰島素抵抗 (代謝) 綜合征，患有 2 型糖尿病的人患微血管并發癥 (包括視網膜病變、腎病和神經病變) 和大血管并發癥 (如心血管合并癥) 的風險很高[1]。環境因素 (例如肥胖、不健康飲食和缺乏身體活動) 和遺傳因素更會導致多種病理生理紊亂，從而導致 2 型糖尿病患者的血糖穩態受損[2]。
研究發現降糖藥物強化血糖控制在某些情況下可能導致心血管死亡意外增加[3]。美國食品藥品監督管理局 (FDA) 發布指南，要求所有用于 2 型糖尿病患者血糖控制的新藥必須證明其心血管安全性，該政策在 2020 年 FDA 糖尿病藥物研發指南中得到延續和一步強調[4]。胰高血糖素樣肽 1 (GLP-1) 受體激動劑和二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制劑等藥物治療方式由于其安全性和良好的心血管特性，已越來越多地被接受為可行的抗糖尿病治療選擇。
Section.02
DPP-4 抑制劑研究現狀
DPP-4 是一種廣泛分布于多種組織的酶，主要通過水解 GLP-1 和胰島素來調節血糖水平[5]。GLP-1 是由腸道分泌的一種激素，能夠刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放，并且具有促進飽腹感和減輕體重的作用。DPP-4 通過降解 GLP-1，限制了其生理效應的持續時間。
圖 1. 腸促胰島素系統的生理學[6]。
餐后血糖水平上升時，腸道神經內分泌細胞分泌腸促胰島素激素 GLP-1 和 GIP。這兩種激素均以葡萄糖依賴的方式刺激胰島 β 細胞分泌胰島素。GLP-1 還減少胰島 α 細胞分泌胰高血糖素，減緩胃排空，并增加飽腹感，從而減少食物攝入。在生理上，DPP-4 迅速降解 GLP-1 和 GIP 為非活性代謝物。藥理學上競爭性抑制 DPP-4 可增加活性腸促胰島素激素的半衰期和生物利用度，從而增強其生理作用。
除開長效 GLP-1 受體激動劑之外，最成功的也是迄今為止唯一進入臨床的，就是 DPP-4 抑制劑[7]。DPP-4 抑制可提高餐后完整且有活性 GLP-1 (和葡萄糖依賴性促胰島素多肽 GIP) 水平，并該水平持續升高直至下一餐。這會導致繼發于 GLP-1 和 GIP 受體激活的效應，如增強 β 細胞功能和抑制胰高血糖素分泌。多項臨床研究表明，DPP-4 抑制劑治療可通過增加胰島細胞的胰島素分泌、降低 HbA1c 水平、減少脂肪細胞大小和抑制炎癥來改善血糖控制，發生低血糖或其他不良事件的風險較低[4][8]。
DPP-4 抑制劑的出現為 2 型糖尿病的治療提供了新的選擇。目前，Sitagliptin、Saxagliptin、Linagliptin 和 Cetagliptin 等藥物已在臨床上獲得批準并廣泛應用。
Section.03
Fotagliptin 研究進展
Fotagliptin benzoate (SAL067) (信立泰藥業，深圳，中國) 是一種選擇性、每日一次的新型 DPP-4 抑制劑，已于 2024 年 7 月 4 日 獲批上市[9]。
圖 2. NMPA 官網 Fotagliptin benzoate 上市信息。
Fotagliptin benzoate 可抑制 DPP-4 活性，減少 DPP-4 水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的 GLP-1 和 GIP 的血漿濃度，以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高血糖素水平，降低血糖。該藥品的上市為成人 2 型糖尿病患者提供了新的治療選擇。
圖 3. Fotagliptin benzoate 成藥基本信息。
臨床前藥理學研究表明，Fotagliptin benzoate 抑制 DPP-4 IC50 為 2.27 nM。Fotagliptin benzoate 主要代謝不經細胞色素 P450 酶，有兩種主要代謝產物，M1 對 DPP-4 沒有抑制作用，M2-1 有輕微抑制作用[10]。Fotagliptin benzoate 可提高活性 GLP-1 濃度，而對 DPP-8 和 DPP-9 無明顯影響，因此用于治療 2 型糖尿病會更安全[11]。作為全新化學分子體，Fotagliptin benzoate 較已上市的其他列汀類藥物半衰期明顯更長，具有更強活性、更小毒性。
圖 3. Fotagliptin benzoate 成藥部分臨床信息。
臨床研究顯示，對于飲食和運動干預無法控制血糖的 2 型糖尿病患者，Fotagliptin benzoate (12 mg 每日一次) 連續 24 周，血糖控制效果優于安慰劑[9] 。在改善血糖控制的臨床反應方面，未觀察到 Fotagliptin benzoate 組和 Alogliptin 組之間有臨床顯著差異。此外，與安慰劑和 Alogliptin 相比，Fotagliptin benzoate 治療不會增加低血糖發作和體重增加的風險。Fotagliptin benzoate 在 52 周的治療過程中表現出良好的安全性，沒有出現嚴重低血糖或需要醫療幫助的嚴重不良事件，未發生其他 DPP-4i 常見的咽炎、鼻咽炎以及感染等常見不良反應。
因此，Fotagliptin benzoate 是一種可用于治療飲食和運動干預無法充分控制血糖的 2 型糖尿病患者的新治療方法。
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小結
DPP-4 在糖尿病及其他代謝疾病中的研究仍在不斷深化，Fotagliptin benzoate 作為一種新興的 DPP-4 抑制劑，展現出良好的療效與安全性。隨著相關研究的不斷推進，Fotagliptin benzoate 有望在糖尿病治療中發揮更大的作用，為患者提供更為有效的治療選擇。
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