2025年7月2日杜克大學Staci D. Bilbo團隊在Immunity雜志發表文章揭示IL-34可作為小膠質細胞和神經元的關鍵調控因子介導發育皮層小膠質細胞成熟和突觸修剪過程。

1、出生后2周IL-34水平顯著增加
研究人員分別在出生后P7、P14、P20、P30、P38、P55時期對小鼠前扣帶皮層（ACC）、伏隔核、小腦、杏仁核區域CSF-1和IL-34 mRNA水平進行檢測，結果發現上述腦區CSF-1在不同時期的表達并不存在差異，而前扣帶皮層（ACC）、伏隔核、杏仁核區域IL-34 mRNA水平在不同發育時期的表達存在顯著差異。ELISA實驗發現從出生后第1周到第2周ACC腦區IL-34水平顯著增加。通過化學遺傳學技術在出生后第1周慢性激活ACC腦區神經元活性后，并不增加總IL-34水平，但特異性增加激活的神經元IL-34表達。免疫熒光實驗發現IL-34主要表達在興奮性神經元。

 
圖1、出生后2周IL-34水平顯著增加

2、敲除IL-34降低發育期小膠質細胞穩態功能，促進吞噬作用
與對照組相比，IL-34敲除小鼠在出生后第1周和第2周ACC腦區小膠質細胞的數量顯著減少，不影響神經元、星形膠質細胞以及少突膠質細胞數量變化，第2周小膠質細胞穩態蛋白TMEM119水平顯著降低，溶酶體蛋白CD68水平升高，小膠質細胞分支復雜性顯著降低。敲除IL-34并不影響腦干區域的小膠質細胞數量變化。IL-34敲除小鼠在第2周發聲行為顯著減少，在成年后表現出焦慮樣行為和認知功能障礙。

通過多種基因工具小鼠特異性敲除興奮性神經元IL-34后第2周ACC腦區小膠質細胞的數量減少，TMEM119蛋白減少，興奮性突觸蛋白降低，小膠質細胞吞噬興奮性突觸增多。表明興奮性神經元IL-34在發育期可作為‘‘do not eat me’’ 信號參與小膠質細胞吞噬突觸的過程。

出生后第2周小鼠側腦室注射抗IL-34中和抗體后可顯著減少ACC腦區小膠質細胞的數量和分支復雜性，也降低TMEM119蛋白表達。但注射抗CSF-1中和抗體并不引起上述小膠質細胞變化。進一步根據TMEM119和CD68蛋白表達，發現抗IL-34中和抗體后ACC腦區穩態小膠質細胞（高表達TMEM119且低表達CD68蛋白）數量減少，吞噬小膠質細胞數量增多（低表達TMEM119且高表達CD68蛋白）。

 
圖2、敲除IL-34降低發育期小膠質細胞穩態功能，促進吞噬作用

3、過表達IL-34增強發育期小膠質細胞穩態功能，抑制吞噬作用
側腦室注射抗IL-34中和抗體后ACC腦區興奮性突觸數量降低，小膠質細胞吞噬興奮性突觸數量增多，這也出現在海馬腦區。注射抗CSF-1中和抗體后ACC腦區興奮性突觸數量降低，小膠質細胞吞噬興奮性突觸數量也減少，表明出生后2周CSF-1和IL-34在調控小膠質細胞吞噬突觸功能具有差異性。出生后第1天前額葉皮層注射過表達IL-34病毒后，出生后1周ACC腦區TMEM119蛋白表達升高，小膠質細胞數量增多，CD68蛋白表達降低，小膠質細胞吞噬興奮性突觸數量減少，興奮性突觸數量增多。
 

 
圖3、過表達IL-34增強發育期小膠質細胞穩態功能，抑制吞噬作用

4、總結：
本文發現興奮性神經元來源IL-34通過小膠質細胞CSF-1r在發育期調控小膠質細胞成熟和吞噬功能：出生后第2周前扣帶皮層IL-34表達上調，增加小膠質細胞數量，促進小膠質細胞穩態，抑制吞噬興奮性突觸結構。

參考文獻：
Devlin BA, Nguyen DM, Ribeiro D, Grullon G, Clark MJ, Finn A, Ceasrine AM, Oxendine S, Deja M, Shah A, Ati S, Schaefer A, Bilbo SD. Excitatory-neuron-derived interleukin-34 supports cortical developmental microglia function. Immunity. 2025 Jun 26:S1074-7613(25)00249-3. doi: 10.1016/j.immuni.2025.06.002. Epub ahead of print. PMID: 40609535.

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