連接失眠與精神疾病的潛在靶點OX1R介紹及相關藥物研發_abio生物試劑品牌網
OX1R（下丘腦神經肽食欲素受體1，別名HCRTR1）是一種G蛋白偶聯受體（GPCR），主要在下丘腦區域表達。其通過與內源性配體食欲素A（Orexin-A）結合，激活Gq蛋白介導的細胞內信號級聯，核心功能包括調控能量代謝平衡、應激反應及睡眠-覺醒周期。OX1R的功能異常與失眠、嗜睡癥和肥胖相關，也因其在獎賞通路中的關鍵作用，已成為物質濫用障礙、暴食癥及焦慮癥等精神疾病的重要藥物靶點。
OX1R信號通路
OX1R的內源性配體是由下丘腦外側區神經元特異性分泌的神經肽——食欲素（Orexins，又稱hypocretins），包括Orexin-A（hypocretin-1）和Orexin-B（hypocretin-2），具體結合情況如下圖所示：
OX1R通過與內源性配體Orexin-A結合而被激活，主要介導細胞內鈣離子濃度升高，進而調控睡眠-覺醒周期、攝食行為及應激反應等多種生理功能。其信號轉導通路如下圖所示：
OX1R主要功能作用
OX1R受體在被其內源性配體食欲素A (Orexin-A)激活后，主要通過偶聯Gq蛋白介導下游信號轉導，進而在調節獎賞和應激等關鍵生理過程中發揮核心作用。
OX1R在情緒調控、獎賞通路及警覺性維持的關鍵腦區（如腹側被蓋區、中縫核、藍斑核和中央杏仁核）呈現高表達。基于此，OX1R拮抗劑已在臨床前研究中證實對暴食行為、藥物成癮及焦慮相關障礙具有明確治療潛力。
Orexin-A和Orexin-B的拮抗作用可延長非快速眼動（NREM）和快速眼動（REM）睡眠時間，減輕焦慮及驚恐樣行為，并抑制成癮藥物的強化效應與獎賞特性。基于此，OX1R和OX2R拮抗劑成為治療失眠、焦慮障礙及藥物成癮等精神疾病的重要候選藥物，其中部分藥物已用于臨床治療失眠。
OX1R相關藥物研發
Suvorexant（蘇沃雷生）:
Suvorexant（蘇沃雷生）是一種食欲素雙受體拮抗劑，其通過競爭性阻斷下丘腦神經肽食欲素A/B與OX1R和OX2R受體的結合，抑制促覺醒神經通路的信號傳導，從而延長總睡眠時間并縮短睡眠潛伏期。該作用機制與傳統的苯二氮?類藥物不同，主要調控覺醒維持系統而非單純增強抑制性神經遞質。
Lemborexant:
Lemborexant是由日本衛材公司研發的一款用于治療失眠癥的雙受體食欲素拮抗劑。該藥物通過競爭性結合食欲素受體OX1R和OX2R，阻斷內源性食欲素（orexin）介導的促覺醒信號傳導，從而調節睡眠-覺醒節律。但是Lemborexant對OX2R具有更強的抑制作用，其抑制OX2R介導的信號通路可有效調控快速眼動睡眠（REM）與非快速眼動睡眠（NREM）的驅動機制，臨床表現為顯著縮短睡眠潛伏期并改善睡眠維持。
Nivasorexant（ACT-539313）：
Nivasorexant（ACT-539313）是一種強效選擇性OX1R拮抗劑。臨床前研究表明，該藥物通過阻斷食欲素驅動的強迫性暴食癥行為通路，在動物模型中顯著減少暴食行為。
Tebideutorexant（JNJ-61393215）：
Tebideortorexant（JNJ-61393215）是一種強效選擇性OX1R拮抗劑，其對OX1R的選擇性顯著高于OX2R。該藥物可用于失眠癥的臨床研究。
格寧生物相關實驗
參考文獻
OX1R信號通路
OX1R的內源性配體是由下丘腦外側區神經元特異性分泌的神經肽——食欲素（Orexins，又稱hypocretins），包括Orexin-A（hypocretin-1）和Orexin-B（hypocretin-2），具體結合情況如下圖所示：
OX1R通過與內源性配體Orexin-A結合而被激活，主要介導細胞內鈣離子濃度升高，進而調控睡眠-覺醒周期、攝食行為及應激反應等多種生理功能。其信號轉導通路如下圖所示：
OX1R主要功能作用
OX1R受體在被其內源性配體食欲素A (Orexin-A)激活后，主要通過偶聯Gq蛋白介導下游信號轉導，進而在調節獎賞和應激等關鍵生理過程中發揮核心作用。
OX1R在情緒調控、獎賞通路及警覺性維持的關鍵腦區（如腹側被蓋區、中縫核、藍斑核和中央杏仁核）呈現高表達。基于此，OX1R拮抗劑已在臨床前研究中證實對暴食行為、藥物成癮及焦慮相關障礙具有明確治療潛力。
Orexin-A和Orexin-B的拮抗作用可延長非快速眼動（NREM）和快速眼動（REM）睡眠時間，減輕焦慮及驚恐樣行為，并抑制成癮藥物的強化效應與獎賞特性。基于此，OX1R和OX2R拮抗劑成為治療失眠、焦慮障礙及藥物成癮等精神疾病的重要候選藥物，其中部分藥物已用于臨床治療失眠。
OX1R相關藥物研發
Suvorexant（蘇沃雷生）:
Suvorexant（蘇沃雷生）是一種食欲素雙受體拮抗劑，其通過競爭性阻斷下丘腦神經肽食欲素A/B與OX1R和OX2R受體的結合，抑制促覺醒神經通路的信號傳導，從而延長總睡眠時間并縮短睡眠潛伏期。該作用機制與傳統的苯二氮?類藥物不同，主要調控覺醒維持系統而非單純增強抑制性神經遞質。
Lemborexant:
Lemborexant是由日本衛材公司研發的一款用于治療失眠癥的雙受體食欲素拮抗劑。該藥物通過競爭性結合食欲素受體OX1R和OX2R，阻斷內源性食欲素（orexin）介導的促覺醒信號傳導，從而調節睡眠-覺醒節律。但是Lemborexant對OX2R具有更強的抑制作用，其抑制OX2R介導的信號通路可有效調控快速眼動睡眠（REM）與非快速眼動睡眠（NREM）的驅動機制，臨床表現為顯著縮短睡眠潛伏期并改善睡眠維持。
Nivasorexant（ACT-539313）：
Nivasorexant（ACT-539313）是一種強效選擇性OX1R拮抗劑。臨床前研究表明，該藥物通過阻斷食欲素驅動的強迫性暴食癥行為通路，在動物模型中顯著減少暴食行為。
Tebideutorexant（JNJ-61393215）：
Tebideortorexant（JNJ-61393215）是一種強效選擇性OX1R拮抗劑，其對OX1R的選擇性顯著高于OX2R。該藥物可用于失眠癥的臨床研究。
格寧生物相關實驗
參考文獻
- Chatterjee O, Gopalakrishnan L, Pullimamidi D, Raj C, Yelamanchi S, Gangadharappa BS, NAIr B, Mahadevan A, Raju R, Keshava Prasad TS. A molecular network map of orexin-orexin receptor signaling system. J Cell Commun Signal. 2023 Mar;17(1):217-227. doi: 10.1007/s12079-022-00700-3. Epub 2022 Dec 8. PMID: 36480100; PMCID: PMC10030760.
- Han Y, Yuan K, Zheng Y, Lu L. Orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders. Neurosci Bull. 2020 Apr;36(4):432-448. doi: 10.1007/s12264-019-00447-9. Epub 2019 Nov 28. PMID: 31782044; PMCID: PMC7142186.
- Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell. 1998 Feb 20;92(4):573-85. doi: 10.1016/s0092-8674(00)80949-6. PMID: 9491897.
- Chen XY, Chen L, Du YF. Orexin-A increases the firing activity of hippocampal CA1 neurons through orexin-1 receptors. J Neurosci Res. 2017 Jul;95(7):1415-1426. doi: 10.1002/jnr.23975. Epub 2016 Oct 31. PMID: 27796054.
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