抑制劑MCC950的作用機制及在多種炎癥動物模型研究中的應用_abio生物試劑品牌網(wǎng)
NLRP3炎癥小體是由模式識別受體、接頭蛋白ASC和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）組成的多蛋白復合物，其過度激活與多種生理異常過程的發(fā)生發(fā)展密切相關。
MCC950（CRID3，AbMole，M8083）作為一種高效、特異性的NLRP3炎癥小體抑制劑，能夠在納摩爾濃度下阻斷NLRP3 的經(jīng)典及非經(jīng)典激活途徑。MCC950還能抑制細胞焦亡，并在多個研究領域中展現(xiàn)出良好的抗炎效果。
AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。
一、 MCC950的作用機制
MCC950（CRID3，AbMole，M8083）能直接與NLRP3蛋白結(jié)合并發(fā)揮抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，它能特異性結(jié)合在NLRP3蛋白NACHT結(jié)構(gòu)域內(nèi)的特定基序上。NACHT結(jié)構(gòu)域在NLRP3炎癥小體激活中起核心作用，參與NLRP3的寡聚化以及與接頭蛋白ASC的相互作用。因此，MCC950能夠阻止NLRP3炎癥小體的組裝和激活（圖1）。
圖 1. MCC950的作用機理
[1]
二、 MCC950 在相關研究中的應用
1. MCC950 抑制細胞焦亡
細胞焦亡是一種由炎癥小體激活引發(fā)的程序性壞死，其特征性標志為 Caspase-1或Caspase-11/4/5 激活后切割GSDMD，釋放GSDMD-N 端片段形成細胞膜孔道，導致細胞內(nèi)容物釋放，引發(fā)炎癥反應。 MCC950（CRID3，AbMole，M8083）通過抑制 NLRP3 炎癥小體的激活，減少了Caspase-1 的活化，從而降低 GSDMD 的切割水平，減少細胞膜上孔道形成，阻斷細胞焦亡進程。此外，MCC950 還可能通過調(diào)控 NLRP3 炎癥小體下游信號通路，影響細胞內(nèi)相關炎癥因子和促焦亡蛋白的表達與活性，協(xié)同抑制細胞焦亡的發(fā)生。如果MCC950處理后細胞活力有所恢復，則通常可說明焦亡在上述細胞死亡過程中起到了一定的作用。
2. MCC950在炎癥模型中的應用
在多種炎癥模型研究中， MCC950（CRID3，AbMole，M8083）展現(xiàn)出良好的抗炎及抑制細胞焦亡的效果。在急性肺損傷炎癥模型中，通過氣管內(nèi)滴注脂多糖（LPS）構(gòu)建模型后，小鼠肺部出現(xiàn)明顯炎癥細胞浸潤、肺泡結(jié)構(gòu)破壞，同時細胞焦亡相關指標顯著升高。給予MCC950處理后，可顯著減輕肺部炎癥反應，降低 IL - 1β、TNF - α等炎癥因子水平，同時減少肺組織中 GSDMD 切割片段的表達，抑制細胞焦亡的發(fā)生，改善肺泡結(jié)構(gòu)完整性 [2]。
在小鼠、大鼠的急性腎損傷炎癥模型中，使用 脂多糖（ LPS，AbMole，M9524 ）誘導建立模型，可出現(xiàn) 腎小管上皮細胞損傷，NLRP3 炎癥小體激活，并引發(fā)炎癥反應和細胞焦亡。同樣經(jīng) MCC950（CRID3，AbMole，M8083）干預后，能夠抑制腎臟組織中NLRP3炎癥小體的激活，降低Caspase-1的活性，減少GSDMD的切割，從而減輕腎小管上皮細胞焦亡，緩解腎臟炎癥損傷，改善小鼠腎功能相關指標 [3, 4]。
3. MCC950在其它模型中的應用
在C57BL/6 J小鼠的帕金森病模型中， MCC950（CRID3，AbMole，M8083）能夠減弱NLRP3炎癥小體的激活以及Caspase-1、IL-1β的活化，并減少α-突觸核蛋白聚集體的量，保護多巴胺能神經(jīng)元 [5]。在Apoe基因敲除小鼠動脈粥樣硬化模型中，MCC950顯著降低其炎癥細胞的浸潤和炎癥因子的釋放 [6]。在膿毒癥小鼠模型中，MCC950通過抑制NLRP3炎癥小體的激活，可減輕炎癥反應和器官損傷 [7]。 2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內(nèi)實驗，相關科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、 范例詳解
1. Acta Pharm Sin B. 2025 Apr 10.
復旦大學的科研人員在上述文章中研究了一種從魚腥草（Houttuynia cordata）中提取的抗補體同質(zhì)多糖（HCPM），以及它對H1N1流感病毒和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）共感染引起的急性肺炎的改善作用。實驗人員建立了H1N1和MRSA共感染的小鼠模型，評估了HCPM對共感染小鼠的生存率、體重、肺部和腸道損傷、炎癥因子水平等的影響。最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCPM減輕了肺部和腸道的炎癥損傷，降低了炎癥因子（如TNF-α、IL-6、IFN-γ等）的水平。HCPM還通過調(diào)節(jié)腸道-肺軸中的Treg/Th17細胞平衡，改善了共感染引起的肺部和腸道損傷。AbMole的 MCC950（CRID3，AbMole，M8083）被用于驗證NLRP3炎癥體激活在H1N1和MRSA共感染中的作用，以及HCPM是否通過抑制NLRP3炎癥體來發(fā)揮其抗炎效果 [8]。
圖 2. The recovery effect of HCPM on Treg/Th17 cell imbalance may be related to its effect on NLRP3 inflammasome signaling in viral–bacterial coinfection mice
[8].
2. Cell Rep. 2020 May 19;31(7):107667.
柏林自由大學的研究人員探究了鳥苷酸結(jié)合蛋白1（hGBP1）在限制沙眼衣原體（Chlamydia trachomatis）生長和激活炎癥體中的作用，及其通過連續(xù)的GTP水解步驟產(chǎn)生GMP的酶學特性在宿主防御中的功能。研究揭示了hGBP1通過GTP水解產(chǎn)生的GMP進一步代謝為尿酸（UA），從而激活NLRP3炎癥體的機制。AbMole的 MCC950（CRID3，AbMole，M8083）被用作NLRP3炎癥體的特異性抑制劑，以驗證hGBP1介導的GMP生成是否通過激活NLRP3炎癥體來發(fā)揮作用 [9]。
圖 3. The Consecutive Hydrolysis of hGBP1 Is Required for Inflammasome Activation
[9]
AbMole是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。
參考文獻及鳴謝
[1] Q. Liu, M.M. Zhang, M.X. Guo, Q.P. Zhang, N.Z. Li, J. Cheng, S.L. Wang, G.H. Xu, C.F. Li, J.X. Zhu, L.T. Yi, Inhibition of Microglial NLRP3 with MCC950 Attenuates Microglial Morphology and NLRP3/Caspase-1/IL-1β Signaling In Stress-induced Mice, J Neuroimmune Pharmacol 17(3-4) (2022) 503-514.
[2] L. Mei, L. Zhang, D. Wu, H. Ding, X. Wang, X. Zhang, Y. Wei, Z. Li, J. Tong, [Liuwei Buqi Formula delays progression of chronic obstructive pulmonary disease in rats by regulating the NLRP3/caspase-1/GSDMD pyroptosis pathway], Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 44(11) (2024) 2156-2162.
[3] Y. Su, Y. Wang, M. Liu, H. Chen, Hydrogen sulfide attenuates renal I/R?induced activation of the inflammatory response and apoptosis via regulating Nrf2?mediated NLRP3 signaling pathway inhibition, Mol Med Rep 24(1) (2021).
[4] M. Yang, P. Shen, L. Xu, M. Kong, C. Yu, Y. Shi, Theacrine alleviates sepsis-induced acute kidney injury by repressing the activation of NLRP3/Caspase-1 inflammasome, PeerJ 10 (2022) e14109.
[5] H. Gao, Y. Liang, M. Wang, W. Li, W. Zheng, Z. Wang, G. Sun, H. Liu, M. Liu, Y. Zhang, Inhibition of α-synuclein aggregation by MCC950 attenuates dopaminergic neuronal damage in MN9D cells, Eur J Pharmacol 1001 (2025) 177774.
[6] U.S. IsmAIlani, A. Buchler, N. MacMullin, F. Abdirahman, M. Adi, B.H. Rotstein, Synthesis and Evaluation of [11C]MCC950 for Imaging NLRP3-Mediated Inflammation in Atherosclerosis, Molecular Pharmaceutics 20(3) (2023) 1709-1716.
[7] F. Long, L. Hu, Y. Chen, X. Duan, K. Xie, J. Feng, M. Wang, RBM3 is associated with acute lung injury in septic mice and patients via the NF-κB/NLRP3 pathway, Inflamm Res 72(4) (2023) 731-744.
[8] X. Li, W. Ding, Y. Lu, H. Zhu, W. Bao, Y. Liu, J. Lyu, L. Zhou, H. Li, J. Li, D. Chen, An anti-complement homogeneous polysaccharide from Houttuynia cordata ameliorates acute pneumonia with H1N1 and MRSA coinfection through rectifying Treg/Th17 imbalance in the gut–lung axis and NLRP3 inflammasome activation, Acta Pharmaceutica Sinica B (2025).
[9] A. Xavier, M.A. Al-Zeer, T.F. Meyer, O. Daumke, hGBP1 Coordinates Chlamydia Restriction and Inflammasome Activation through Sequential GTP Hydrolysis, Cell Rep 31(7) (2020) 107667.
一、 MCC950的作用機制
MCC950（CRID3，AbMole，M8083）能直接與NLRP3蛋白結(jié)合并發(fā)揮抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，它能特異性結(jié)合在NLRP3蛋白NACHT結(jié)構(gòu)域內(nèi)的特定基序上。NACHT結(jié)構(gòu)域在NLRP3炎癥小體激活中起核心作用，參與NLRP3的寡聚化以及與接頭蛋白ASC的相互作用。因此，MCC950能夠阻止NLRP3炎癥小體的組裝和激活（圖1）。
圖 1. MCC950的作用機理
[1]
二、 MCC950 在相關研究中的應用
1. MCC950 抑制細胞焦亡
細胞焦亡是一種由炎癥小體激活引發(fā)的程序性壞死，其特征性標志為 Caspase-1或Caspase-11/4/5 激活后切割GSDMD，釋放GSDMD-N 端片段形成細胞膜孔道，導致細胞內(nèi)容物釋放，引發(fā)炎癥反應。 MCC950（CRID3，AbMole，M8083）通過抑制 NLRP3 炎癥小體的激活，減少了Caspase-1 的活化，從而降低 GSDMD 的切割水平，減少細胞膜上孔道形成，阻斷細胞焦亡進程。此外，MCC950 還可能通過調(diào)控 NLRP3 炎癥小體下游信號通路，影響細胞內(nèi)相關炎癥因子和促焦亡蛋白的表達與活性，協(xié)同抑制細胞焦亡的發(fā)生。如果MCC950處理后細胞活力有所恢復，則通常可說明焦亡在上述細胞死亡過程中起到了一定的作用。
2. MCC950在炎癥模型中的應用
在多種炎癥模型研究中， MCC950（CRID3，AbMole，M8083）展現(xiàn)出良好的抗炎及抑制細胞焦亡的效果。在急性肺損傷炎癥模型中，通過氣管內(nèi)滴注脂多糖（LPS）構(gòu)建模型后，小鼠肺部出現(xiàn)明顯炎癥細胞浸潤、肺泡結(jié)構(gòu)破壞，同時細胞焦亡相關指標顯著升高。給予MCC950處理后，可顯著減輕肺部炎癥反應，降低 IL - 1β、TNF - α等炎癥因子水平，同時減少肺組織中 GSDMD 切割片段的表達，抑制細胞焦亡的發(fā)生，改善肺泡結(jié)構(gòu)完整性 [2]。
在小鼠、大鼠的急性腎損傷炎癥模型中，使用 脂多糖（ LPS，AbMole，M9524 ）誘導建立模型，可出現(xiàn) 腎小管上皮細胞損傷，NLRP3 炎癥小體激活，并引發(fā)炎癥反應和細胞焦亡。同樣經(jīng) MCC950（CRID3，AbMole，M8083）干預后，能夠抑制腎臟組織中NLRP3炎癥小體的激活，降低Caspase-1的活性，減少GSDMD的切割，從而減輕腎小管上皮細胞焦亡，緩解腎臟炎癥損傷，改善小鼠腎功能相關指標 [3, 4]。
3. MCC950在其它模型中的應用
在C57BL/6 J小鼠的帕金森病模型中， MCC950（CRID3，AbMole，M8083）能夠減弱NLRP3炎癥小體的激活以及Caspase-1、IL-1β的活化，并減少α-突觸核蛋白聚集體的量，保護多巴胺能神經(jīng)元 [5]。在Apoe基因敲除小鼠動脈粥樣硬化模型中，MCC950顯著降低其炎癥細胞的浸潤和炎癥因子的釋放 [6]。在膿毒癥小鼠模型中，MCC950通過抑制NLRP3炎癥小體的激活，可減輕炎癥反應和器官損傷 [7]。 2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用于動物體內(nèi)實驗，相關科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、 范例詳解
1. Acta Pharm Sin B. 2025 Apr 10.
復旦大學的科研人員在上述文章中研究了一種從魚腥草（Houttuynia cordata）中提取的抗補體同質(zhì)多糖（HCPM），以及它對H1N1流感病毒和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）共感染引起的急性肺炎的改善作用。實驗人員建立了H1N1和MRSA共感染的小鼠模型，評估了HCPM對共感染小鼠的生存率、體重、肺部和腸道損傷、炎癥因子水平等的影響。最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCPM減輕了肺部和腸道的炎癥損傷，降低了炎癥因子（如TNF-α、IL-6、IFN-γ等）的水平。HCPM還通過調(diào)節(jié)腸道-肺軸中的Treg/Th17細胞平衡，改善了共感染引起的肺部和腸道損傷。AbMole的 MCC950（CRID3，AbMole，M8083）被用于驗證NLRP3炎癥體激活在H1N1和MRSA共感染中的作用，以及HCPM是否通過抑制NLRP3炎癥體來發(fā)揮其抗炎效果 [8]。
圖 2. The recovery effect of HCPM on Treg/Th17 cell imbalance may be related to its effect on NLRP3 inflammasome signaling in viral–bacterial coinfection mice
[8].
2. Cell Rep. 2020 May 19;31(7):107667.
柏林自由大學的研究人員探究了鳥苷酸結(jié)合蛋白1（hGBP1）在限制沙眼衣原體（Chlamydia trachomatis）生長和激活炎癥體中的作用，及其通過連續(xù)的GTP水解步驟產(chǎn)生GMP的酶學特性在宿主防御中的功能。研究揭示了hGBP1通過GTP水解產(chǎn)生的GMP進一步代謝為尿酸（UA），從而激活NLRP3炎癥體的機制。AbMole的 MCC950（CRID3，AbMole，M8083）被用作NLRP3炎癥體的特異性抑制劑，以驗證hGBP1介導的GMP生成是否通過激活NLRP3炎癥體來發(fā)揮作用 [9]。
圖 3. The Consecutive Hydrolysis of hGBP1 Is Required for Inflammasome Activation
[9]
AbMole是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。
參考文獻及鳴謝
[1] Q. Liu, M.M. Zhang, M.X. Guo, Q.P. Zhang, N.Z. Li, J. Cheng, S.L. Wang, G.H. Xu, C.F. Li, J.X. Zhu, L.T. Yi, Inhibition of Microglial NLRP3 with MCC950 Attenuates Microglial Morphology and NLRP3/Caspase-1/IL-1β Signaling In Stress-induced Mice, J Neuroimmune Pharmacol 17(3-4) (2022) 503-514.
[2] L. Mei, L. Zhang, D. Wu, H. Ding, X. Wang, X. Zhang, Y. Wei, Z. Li, J. Tong, [Liuwei Buqi Formula delays progression of chronic obstructive pulmonary disease in rats by regulating the NLRP3/caspase-1/GSDMD pyroptosis pathway], Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 44(11) (2024) 2156-2162.
[3] Y. Su, Y. Wang, M. Liu, H. Chen, Hydrogen sulfide attenuates renal I/R?induced activation of the inflammatory response and apoptosis via regulating Nrf2?mediated NLRP3 signaling pathway inhibition, Mol Med Rep 24(1) (2021).
[4] M. Yang, P. Shen, L. Xu, M. Kong, C. Yu, Y. Shi, Theacrine alleviates sepsis-induced acute kidney injury by repressing the activation of NLRP3/Caspase-1 inflammasome, PeerJ 10 (2022) e14109.
[5] H. Gao, Y. Liang, M. Wang, W. Li, W. Zheng, Z. Wang, G. Sun, H. Liu, M. Liu, Y. Zhang, Inhibition of α-synuclein aggregation by MCC950 attenuates dopaminergic neuronal damage in MN9D cells, Eur J Pharmacol 1001 (2025) 177774.
[6] U.S. IsmAIlani, A. Buchler, N. MacMullin, F. Abdirahman, M. Adi, B.H. Rotstein, Synthesis and Evaluation of [11C]MCC950 for Imaging NLRP3-Mediated Inflammation in Atherosclerosis, Molecular Pharmaceutics 20(3) (2023) 1709-1716.
[7] F. Long, L. Hu, Y. Chen, X. Duan, K. Xie, J. Feng, M. Wang, RBM3 is associated with acute lung injury in septic mice and patients via the NF-κB/NLRP3 pathway, Inflamm Res 72(4) (2023) 731-744.
[8] X. Li, W. Ding, Y. Lu, H. Zhu, W. Bao, Y. Liu, J. Lyu, L. Zhou, H. Li, J. Li, D. Chen, An anti-complement homogeneous polysaccharide from Houttuynia cordata ameliorates acute pneumonia with H1N1 and MRSA coinfection through rectifying Treg/Th17 imbalance in the gut–lung axis and NLRP3 inflammasome activation, Acta Pharmaceutica Sinica B (2025).
[9] A. Xavier, M.A. Al-Zeer, T.F. Meyer, O. Daumke, hGBP1 Coordinates Chlamydia Restriction and Inflammasome Activation through Sequential GTP Hydrolysis, Cell Rep 31(7) (2020) 107667.
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