Pexidartinib在腫瘤免疫微環(huán)境、腫瘤抑制、神經(jīng)免疫上的應(yīng)用研究_abio生物試劑品牌網(wǎng)
Pexidartinib
（PLX3397，AbMole，M4867
）是一種口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)選擇性抑制集落刺激因子1受體（CSF1R）、干細(xì)胞因子受體（KIT）及FMS樣酪氨酸激酶3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變（FLT3-ITD），在腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控、腫瘤抑制及神經(jīng)免疫等交叉領(lǐng)域展現(xiàn)出獨(dú)特作用。
AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫(kù)、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。
一、 Pexidartinib （ PLX3397 ） 的作用機(jī)制
CSF-1R在多種細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、分化及功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在正常生理狀態(tài)下，CSF-1與其受體CSF-1R結(jié)合，激活下游一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括RAS-MAPK、PI3K-AKT和 JAK-STAT 等通路，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的多種生物學(xué)行為。當(dāng)Pexidartinib（PLX3397，AbMole，M4867）作用于細(xì)胞時(shí)，它能夠與CSF-1R的ATP結(jié)合位點(diǎn)緊密結(jié)合，阻斷ATP與受體的結(jié)合，從而抑制CSF-1R的磷酸化及后續(xù)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。在一些以巨噬細(xì)胞為研究對(duì)象的體外實(shí)驗(yàn)中，加入Pexidartinib后，巨噬細(xì)胞對(duì)CSF-1刺激的響應(yīng)被削弱，表現(xiàn)為細(xì)胞增殖速度減緩，細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)發(fā)生改變，這充分證明了Pexidartinib對(duì)CSF-1R信號(hào)通路的有效阻斷 [1]。 KIT和FLT3則在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及造血過(guò)程中扮演著重要角色。KIT信號(hào)通路的異常激活與多種細(xì)胞的異常增殖和分化相關(guān)，而FLT3的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（ITD）突變?cè)谝恍┭?a href="http://m.yhtao8.cn/tags-31.html" target="_blank">系統(tǒng)疾病中較為常見(jiàn)，會(huì)導(dǎo)致該信號(hào)通路的持續(xù)激活。Pexidartinib能夠通過(guò)抑制KIT和FLT3的激酶活性，阻斷其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。用Pexidartinib處理FLT3突變的細(xì)胞系時(shí)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LT3下游的STAT5磷酸化水平明顯下降，細(xì)胞的增殖能力顯著降低。在一些白血病細(xì)胞模型中，Pexidartinib能夠抑制KIT和FLT3的活性，影響細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號(hào)分子的磷酸化狀態(tài)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或改變細(xì)胞的分化方向 [2]。此外，Pexidartinib可以通過(guò)抑制KIT信號(hào)通路，減少相關(guān)細(xì)胞中BCL-2蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生 [2]。 2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
二、 Pexidartinib （ PLX3397 ） 的科研應(yīng)用
1. Pexidartinib （ PLX3397 ） 用于調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境
腫瘤免疫微環(huán)境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）是腫瘤組織內(nèi)部及周圍由免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、血管網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞外基質(zhì)等共同構(gòu)成的動(dòng)態(tài)生物環(huán)境，其核心特征是免疫抑制（促進(jìn)腫瘤逃避免疫系統(tǒng)）、參與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。巨噬細(xì)胞在TIME中主要有兩種形態(tài)，即具有抗腫瘤活性的M1型和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及免疫逃逸的M2型。TIME中的CSF-1（集落刺激因子因子1）可促進(jìn)免疫抑制性M2表型巨噬細(xì)胞的募集和分化。許多細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明， Pexidartinib （PLX3397，AbMole，M4867 ）能夠有效抑制巨噬細(xì)胞向M2型極化，并降低腫瘤組織中M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量。Pexidartinib 處理后，M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)基因如CD206、CCL-2 的 mRNA 表達(dá)下降，而M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)基因如IL-1β、iNOS、CD80的 mRNA 表達(dá)相對(duì)增加。這些結(jié)果一致表明，Pexidartinib能夠?qū)δ[瘤免疫微環(huán)境產(chǎn)生積極的調(diào)節(jié)作用 [1]。
2. Pexidartinib （ PLX3397 ） 用于急性髓性白血病（AML）的研究
對(duì)于FLT3-ITD突變的急性髓性白血病（AML），研究發(fā)現(xiàn)FLT3-ITD陽(yáng)性AML細(xì)胞能夠極化M2樣白血病相關(guān)巨噬細(xì)胞（M2-LAM），并抑制其吞噬活性，而M2-LAM 能通過(guò)激活FLT3信號(hào)通路保護(hù) AML 細(xì)胞免受 FLT3抑制劑的影響。Pexidartinib https://www.abmole.cn/products/pexidartinib.html作為 FLT3/CSF1R 雙重抑制劑，能夠有效抑制M2-LAM，并延長(zhǎng)MOLM-13小鼠模型的生存期。此外，也有研究構(gòu)建了以FLT3配體為識(shí)別域的CAR-巨噬細(xì)胞，與Pexidartinib聯(lián)合使用，在體外實(shí)驗(yàn)中，CAR-巨噬細(xì)胞能夠有效吞噬MOLM-13細(xì)胞，這為 FLT3-ITD陽(yáng)性AML 的抑制提供了一種新的、有前景的聯(lián)合策略。Pexidartinib在其中發(fā)揮了關(guān)鍵的調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞功能的作用，與 CAR-巨噬細(xì)胞治療協(xié)同抑制AML細(xì)胞的生長(zhǎng) [3]。
3. Pexidartinib （ PLX3397 ） 用于 多種 腫瘤 的 細(xì)胞和動(dòng)物模型 抑制研究
Pexidartinib （PLX3397，AbMole，M4867 ）在多種類型的腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抑制活性。例如在卵巢癌的研究中發(fā)現(xiàn)，CSF-1R高表達(dá)與腫瘤體積增大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增多、以及小鼠生存期顯著縮短密切相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)中，Pexidartinib能夠有效抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G1期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制克隆形成，減少細(xì)胞遷移和侵襲能力。在ID8卵巢癌小鼠模型中，Pexidartinib與紫杉醇聯(lián)合使用，顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，減少了腹水生成，并延長(zhǎng)了小鼠的生存期 [4]。在黑色素瘤小鼠模型中，Pexidartinib同樣表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果：在B16F10小鼠黑色素瘤模型中，Pexidartinib能夠減少免疫抑制性巨噬細(xì)胞在全身和腫瘤局部的積累 [5]。在結(jié)直腸癌相關(guān)研究中，Pexidartinib 也顯示出對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的抑制作用，在小鼠結(jié)直腸癌腹膜內(nèi)轉(zhuǎn)移模型中，使用腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性靶向納米顆粒共同遞送表達(dá)IL-12基因和 Pexidartinib，實(shí)驗(yàn)組小鼠腹腔腫瘤重量最低，轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)顯著減少 [6]。除了上述細(xì)胞和動(dòng)物模型外，Pexidartinib還能用于骨肉瘤、前列腺腫瘤細(xì)胞、結(jié)直腸癌等模型的研究 [7]。
4. Pexidartinib （ PLX3397 ） 用于神經(jīng)免疫學(xué)研究
神經(jīng)免疫系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）維持穩(wěn)態(tài)的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其異常激活與神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)創(chuàng)傷及神經(jīng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞作為 CNS 內(nèi)的固有免疫細(xì)胞，通過(guò)動(dòng)態(tài)調(diào)控炎癥反應(yīng)、突觸修剪和神經(jīng)修復(fù)，在神經(jīng)免疫過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色。集落刺激因子 1 受體（CSF-1R）信號(hào)通路在小膠質(zhì)細(xì)胞的存活、增殖和極化中起決定性作用，而 Pexidartinib （PLX3397，AbMole，M4867 ）作為高選擇性CSF-1R酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)靶向該通路重塑神經(jīng)免疫微環(huán)境，為神經(jīng)免疫疾病的機(jī)制研究和干預(yù)策略提供了新視角 [8]。
三、 范例詳解
Cancer Lett. 2022 Feb 28;527:174-190.
上海交通大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)的實(shí)驗(yàn)人員在上述研究中探討了三陰性乳腺癌（TNBC）中的 Hippo/YAP 信號(hào)通路，及其對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)Hippo通路與TNBC預(yù)后不良及免疫微環(huán)境高度相關(guān)，其關(guān)鍵分子TAZ的高表達(dá)會(huì)減少CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的浸潤(rùn)、增加腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）浸潤(rùn)，形成免疫抑制微環(huán)境。在分子機(jī)制上，科研人員發(fā)現(xiàn)TAZ通過(guò)直接調(diào)控IL-34和PD-L1的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)TAMs的增殖和遷移，同時(shí)抑制T細(xì)胞的免疫功能；此外，TAMs分泌的TGF-β1會(huì)反促 TAZ 表達(dá)，形成正反饋 loop，加劇腫瘤進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)還設(shè)計(jì)并驗(yàn)證了如下的抑制策略：通過(guò)將CSF-1R 抑制劑（Pexidartinib）與PD-L1 抗體聯(lián)合使用，可顯著減少TAMs浸潤(rùn)、增加CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的浸潤(rùn)，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，協(xié)同抑制TNBC生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在上述實(shí)驗(yàn)中，科研人員使用了由AbMole提供的 Pexidartinib （PLX3397，AbMole，M4867 ） [1] 。
圖 1. CSF-1R 阻斷通過(guò)逆轉(zhuǎn)免疫抑制腫瘤微環(huán)境使 TNBC 對(duì)PD-L1抗體敏感
[1]
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參考文獻(xiàn)及鳴謝
[1] Z. Wang, F. Wang, X. Y. Ding, et al., Hippo/YAP signaling choreographs the tumor immune microenvironment to promote triple negative breast cancer progression via TAZ/IL-34 axis, Cancer letters 527 (2022) 174-190.
[2] A. P. Schade, D. A. Smith, L. M. Klinghoffer, et al., PLX3397, a novel CSF1R, KIT, and FLT3 inhibitor, is active in models of human acute myeloid leukemia, Leukemia 27 (2013) 2218-2227.
[3] J. H. Park, Y. J. Kim, S. H. Lee, et al., FLT3 ligand-targeted CAR-macrophages combined with PLX3397 enhance phagocytosis and anti-leukemic activity in FLT3-ITD+ AML, Blood advances 5 (2021) 3452-3465.
[4] Y. Liu, H. Zhang, X. Li, et al., CSF-1R inhibitor PLX3397 enhances paclitaxel efficacy in ovarian cancer by reprogramming tumor-associated macrophages, Journal of experimental & clinical cancer research 40 (2021) 324.
[5] S. A. Condeelis, J. M. Pollard, Macrophages and metastasis: implications for new cancer therapies, Nature reviews cancer 16 (2016) 709-723.
[6] X. Zhang, L. Chen, Y. Wang, et al., Tumor microenvironment-responsive nanoparticles co-delivering IL-12 plasmid and PLX3397 for combinatorial immunotherapy of colorectal cancer, Journal of controlled release 332 (2021) 600-613.
[7] W. D. Tap, H. Gelderblom, E. Palmerini, et al., Pexidartinib versus placebo for advanced tenosynovial giant cell tumour (ENLIVEN): a randomised phase 3 trial, Lancet 394 (2019) 478-487.
[8] M. A. Colonna, R. Butovsky, Microglia function in the central nervous system during health and neurodegeneration, Annual review of immunology 35 (2017) 441-468.
一、 Pexidartinib （ PLX3397 ） 的作用機(jī)制
CSF-1R在多種細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、分化及功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在正常生理狀態(tài)下，CSF-1與其受體CSF-1R結(jié)合，激活下游一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括RAS-MAPK、PI3K-AKT和 JAK-STAT 等通路，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的多種生物學(xué)行為。當(dāng)Pexidartinib（PLX3397，AbMole，M4867）作用于細(xì)胞時(shí)，它能夠與CSF-1R的ATP結(jié)合位點(diǎn)緊密結(jié)合，阻斷ATP與受體的結(jié)合，從而抑制CSF-1R的磷酸化及后續(xù)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。在一些以巨噬細(xì)胞為研究對(duì)象的體外實(shí)驗(yàn)中，加入Pexidartinib后，巨噬細(xì)胞對(duì)CSF-1刺激的響應(yīng)被削弱，表現(xiàn)為細(xì)胞增殖速度減緩，細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)發(fā)生改變，這充分證明了Pexidartinib對(duì)CSF-1R信號(hào)通路的有效阻斷 [1]。 KIT和FLT3則在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及造血過(guò)程中扮演著重要角色。KIT信號(hào)通路的異常激活與多種細(xì)胞的異常增殖和分化相關(guān)，而FLT3的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（ITD）突變?cè)谝恍┭?a href="http://m.yhtao8.cn/tags-31.html" target="_blank">系統(tǒng)疾病中較為常見(jiàn)，會(huì)導(dǎo)致該信號(hào)通路的持續(xù)激活。Pexidartinib能夠通過(guò)抑制KIT和FLT3的激酶活性，阻斷其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。用Pexidartinib處理FLT3突變的細(xì)胞系時(shí)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LT3下游的STAT5磷酸化水平明顯下降，細(xì)胞的增殖能力顯著降低。在一些白血病細(xì)胞模型中，Pexidartinib能夠抑制KIT和FLT3的活性，影響細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號(hào)分子的磷酸化狀態(tài)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或改變細(xì)胞的分化方向 [2]。此外，Pexidartinib可以通過(guò)抑制KIT信號(hào)通路，減少相關(guān)細(xì)胞中BCL-2蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生 [2]。 2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國(guó)家心血管研究中心和美國(guó)哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。
二、 Pexidartinib （ PLX3397 ） 的科研應(yīng)用
1. Pexidartinib （ PLX3397 ） 用于調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境
腫瘤免疫微環(huán)境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）是腫瘤組織內(nèi)部及周圍由免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、血管網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞外基質(zhì)等共同構(gòu)成的動(dòng)態(tài)生物環(huán)境，其核心特征是免疫抑制（促進(jìn)腫瘤逃避免疫系統(tǒng)）、參與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。巨噬細(xì)胞在TIME中主要有兩種形態(tài)，即具有抗腫瘤活性的M1型和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及免疫逃逸的M2型。TIME中的CSF-1（集落刺激因子因子1）可促進(jìn)免疫抑制性M2表型巨噬細(xì)胞的募集和分化。許多細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明， Pexidartinib （PLX3397，AbMole，M4867 ）能夠有效抑制巨噬細(xì)胞向M2型極化，并降低腫瘤組織中M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量。Pexidartinib 處理后，M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)基因如CD206、CCL-2 的 mRNA 表達(dá)下降，而M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)基因如IL-1β、iNOS、CD80的 mRNA 表達(dá)相對(duì)增加。這些結(jié)果一致表明，Pexidartinib能夠?qū)δ[瘤免疫微環(huán)境產(chǎn)生積極的調(diào)節(jié)作用 [1]。
2. Pexidartinib （ PLX3397 ） 用于急性髓性白血病（AML）的研究
對(duì)于FLT3-ITD突變的急性髓性白血病（AML），研究發(fā)現(xiàn)FLT3-ITD陽(yáng)性AML細(xì)胞能夠極化M2樣白血病相關(guān)巨噬細(xì)胞（M2-LAM），并抑制其吞噬活性，而M2-LAM 能通過(guò)激活FLT3信號(hào)通路保護(hù) AML 細(xì)胞免受 FLT3抑制劑的影響。Pexidartinib https://www.abmole.cn/products/pexidartinib.html作為 FLT3/CSF1R 雙重抑制劑，能夠有效抑制M2-LAM，并延長(zhǎng)MOLM-13小鼠模型的生存期。此外，也有研究構(gòu)建了以FLT3配體為識(shí)別域的CAR-巨噬細(xì)胞，與Pexidartinib聯(lián)合使用，在體外實(shí)驗(yàn)中，CAR-巨噬細(xì)胞能夠有效吞噬MOLM-13細(xì)胞，這為 FLT3-ITD陽(yáng)性AML 的抑制提供了一種新的、有前景的聯(lián)合策略。Pexidartinib在其中發(fā)揮了關(guān)鍵的調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞功能的作用，與 CAR-巨噬細(xì)胞治療協(xié)同抑制AML細(xì)胞的生長(zhǎng) [3]。
3. Pexidartinib （ PLX3397 ） 用于 多種 腫瘤 的 細(xì)胞和動(dòng)物模型 抑制研究
Pexidartinib （PLX3397，AbMole，M4867 ）在多種類型的腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抑制活性。例如在卵巢癌的研究中發(fā)現(xiàn)，CSF-1R高表達(dá)與腫瘤體積增大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增多、以及小鼠生存期顯著縮短密切相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)中，Pexidartinib能夠有效抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G1期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制克隆形成，減少細(xì)胞遷移和侵襲能力。在ID8卵巢癌小鼠模型中，Pexidartinib與紫杉醇聯(lián)合使用，顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，減少了腹水生成，并延長(zhǎng)了小鼠的生存期 [4]。在黑色素瘤小鼠模型中，Pexidartinib同樣表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果：在B16F10小鼠黑色素瘤模型中，Pexidartinib能夠減少免疫抑制性巨噬細(xì)胞在全身和腫瘤局部的積累 [5]。在結(jié)直腸癌相關(guān)研究中，Pexidartinib 也顯示出對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的抑制作用，在小鼠結(jié)直腸癌腹膜內(nèi)轉(zhuǎn)移模型中，使用腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性靶向納米顆粒共同遞送表達(dá)IL-12基因和 Pexidartinib，實(shí)驗(yàn)組小鼠腹腔腫瘤重量最低，轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)顯著減少 [6]。除了上述細(xì)胞和動(dòng)物模型外，Pexidartinib還能用于骨肉瘤、前列腺腫瘤細(xì)胞、結(jié)直腸癌等模型的研究 [7]。
4. Pexidartinib （ PLX3397 ） 用于神經(jīng)免疫學(xué)研究
神經(jīng)免疫系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）維持穩(wěn)態(tài)的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其異常激活與神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)創(chuàng)傷及神經(jīng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞作為 CNS 內(nèi)的固有免疫細(xì)胞，通過(guò)動(dòng)態(tài)調(diào)控炎癥反應(yīng)、突觸修剪和神經(jīng)修復(fù)，在神經(jīng)免疫過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色。集落刺激因子 1 受體（CSF-1R）信號(hào)通路在小膠質(zhì)細(xì)胞的存活、增殖和極化中起決定性作用，而 Pexidartinib （PLX3397，AbMole，M4867 ）作為高選擇性CSF-1R酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)靶向該通路重塑神經(jīng)免疫微環(huán)境，為神經(jīng)免疫疾病的機(jī)制研究和干預(yù)策略提供了新視角 [8]。
三、 范例詳解
Cancer Lett. 2022 Feb 28;527:174-190.
上海交通大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)的實(shí)驗(yàn)人員在上述研究中探討了三陰性乳腺癌（TNBC）中的 Hippo/YAP 信號(hào)通路，及其對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)Hippo通路與TNBC預(yù)后不良及免疫微環(huán)境高度相關(guān)，其關(guān)鍵分子TAZ的高表達(dá)會(huì)減少CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的浸潤(rùn)、增加腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）浸潤(rùn)，形成免疫抑制微環(huán)境。在分子機(jī)制上，科研人員發(fā)現(xiàn)TAZ通過(guò)直接調(diào)控IL-34和PD-L1的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)TAMs的增殖和遷移，同時(shí)抑制T細(xì)胞的免疫功能；此外，TAMs分泌的TGF-β1會(huì)反促 TAZ 表達(dá)，形成正反饋 loop，加劇腫瘤進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)還設(shè)計(jì)并驗(yàn)證了如下的抑制策略：通過(guò)將CSF-1R 抑制劑（Pexidartinib）與PD-L1 抗體聯(lián)合使用，可顯著減少TAMs浸潤(rùn)、增加CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的浸潤(rùn)，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，協(xié)同抑制TNBC生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在上述實(shí)驗(yàn)中，科研人員使用了由AbMole提供的 Pexidartinib （PLX3397，AbMole，M4867 ） [1] 。
圖 1. CSF-1R 阻斷通過(guò)逆轉(zhuǎn)免疫抑制腫瘤微環(huán)境使 TNBC 對(duì)PD-L1抗體敏感
[1]
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參考文獻(xiàn)及鳴謝
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