慢性胰腺炎（chronicpancreatitis，CP）是一種胰腺組織和功能不可逆改變的慢性炎癥過(guò)程。在疾病進(jìn)展過(guò)程中，慢性胰腺炎可能發(fā)展出典型的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。這些形態(tài)學(xué)表現(xiàn)包括胰管結(jié)石和狹窄、胰腺實(shí)質(zhì)鈣化、胰管擴(kuò)張伴不規(guī)則、胰管側(cè)支異常、胰腺假性囊腫，以及胰腺實(shí)質(zhì)纖維化和萎縮。

圖1. 慢性胰腺炎的形態(tài)學(xué)改變與并發(fā)癥^[1]。（A）健康胰腺；（B）慢性胰腺炎所致的形態(tài)學(xué)改變及并發(fā)癥。

CP作為一種慢病，病程長(zhǎng)、癥狀頑固，目前尚缺乏根治手段，患者常需進(jìn)行終身健康管理，治療僅限于鎮(zhèn)痛、胰酶替代及并發(fā)癥處理。

為闡明CP的發(fā)病機(jī)制，研究者已構(gòu)建多種動(dòng)物模型，通常通過(guò)模擬人類CP的病因與病理生理過(guò)程實(shí)現(xiàn)。這些模型不僅用于解析疾病機(jī)制，也服務(wù)于藥效評(píng)價(jià)與基因治療探索。

CP動(dòng)物模型的制作方法有多種，主要?dú)w納為：化學(xué)誘導(dǎo)模型、手術(shù)誘導(dǎo)模型和飲食誘導(dǎo)模型。

圖2. 經(jīng)典慢性胰腺炎模型^[2]。

1 化學(xué)誘導(dǎo)模型
采用通過(guò)大鼠靜脈、腹腔或胰膽管內(nèi)注射化學(xué)試劑的方法。

雨蛙素（Caerulein）腹腔注射法
反復(fù)腹腔注射雨蛙素已成為建立CP動(dòng)物模型的經(jīng)典方案之一。
雨蛙素是膽囊收縮素類似物，通過(guò)激活膽囊收縮素受體，刺激胰腺腺泡細(xì)胞過(guò)度分泌，導(dǎo)致胰蛋白酶原異常激活，引發(fā)胰腺組織自我消化。長(zhǎng)期、間斷的雨蛙素刺激可誘導(dǎo)胰腺腺泡萎縮、間質(zhì)纖維化等慢性胰腺炎病理改變。

優(yōu)點(diǎn)：操作方法簡(jiǎn)單，成模率穩(wěn)定，模型的病理改變與人類CP相似。
缺點(diǎn)：價(jià)格昂貴，雨蛙素法所需時(shí)間較長(zhǎng)，注射次數(shù)較多，較繁瑣。

精氨酸（L-arginine）腹腔注射法
精氨酸注射法則簡(jiǎn)便易行，其誘發(fā)胰腺組織纖維化的具體機(jī)制目前尚不明確，可能涉及氨基酸失衡、細(xì)胞骨架改變、氧自由基產(chǎn)生、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及炎性介質(zhì)釋放等機(jī)制。

優(yōu)點(diǎn)：操作方法簡(jiǎn)單，成本低廉。
缺點(diǎn)：與人類病因差距大，纖維化強(qiáng)度及可重復(fù)性略遜于雨蛙素或胰管結(jié)扎模型。

二丁基二氯化物（DBTC）靜脈注射法
DBTC是一種脂溶性物質(zhì)。其誘導(dǎo)CP的具體機(jī)制目前尚不明確，可能是DBTC破壞腺泡細(xì)胞和胰管上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)胰腺炎發(fā)生，壞死細(xì)胞阻塞胰管，導(dǎo)致胰管擴(kuò)張、胰腺小葉結(jié)構(gòu)破壞，造成問(wèn)質(zhì)纖維化。

優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)便，造模成功率高，成本低。造模時(shí)間相對(duì)較短。
缺點(diǎn)：技術(shù)門檻高（需尾靜脈注射）；DBTC對(duì)肝膽有毒性損傷；DBTC需溶于有機(jī)溶劑，如尾靜脈注射速度過(guò)快，易致動(dòng)物出現(xiàn)肺栓塞致死。

三硝基苯磺酸（TNBS）胰管注射法
胰膽管內(nèi)注射TNBS可激活胰腺星狀細(xì)胞引起了胰腺的纖維化。

優(yōu)點(diǎn)：該模型重復(fù)性較好，病變持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可反映急性炎癥向慢性炎癥轉(zhuǎn)變的動(dòng)態(tài)過(guò)程，符合人類CP演變的一般規(guī)律。
缺點(diǎn)：需開腹尋找胰管，對(duì)手術(shù)操作要求高，一般用于大鼠造模；且造模過(guò)程中易并發(fā)感染，死亡率較高。

2 手術(shù)誘導(dǎo)模型
手術(shù)誘導(dǎo)模型即膽管結(jié)扎誘導(dǎo)。該模型通過(guò)結(jié)扎胰管，造成胰管內(nèi)壓力增高，導(dǎo)致胰液逆流、腺泡細(xì)胞損傷，從而激發(fā)機(jī)體對(duì)損傷的修復(fù)，出現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化。

優(yōu)點(diǎn)：穩(wěn)定性好，可靠性高。
缺點(diǎn)：有創(chuàng)傷，對(duì)手術(shù)操作要求高，難度大。

3 飲食誘導(dǎo)模型
食物誘導(dǎo)法是一種相對(duì)成熟的CP造模方法。一般利用100%膽堿缺乏乙硫氨酸補(bǔ)充（choline deficient ethionine-supplemented, CDE）飼料喂養(yǎng)。

優(yōu)點(diǎn)：CDE飼料模型比腹腔注射模型操作更加簡(jiǎn)單。
缺點(diǎn)：CDE飼料較昂貴，長(zhǎng)期飼喂成本較高；動(dòng)物攝入CDE飲食的量難以監(jiān)測(cè)，模型的均一性不夠穩(wěn)定。

南模生物慢性胰腺炎小鼠模型
為支持新藥臨床前研究，南模生物推出經(jīng)典的雨蛙素誘導(dǎo)慢性胰腺炎模型，該模型病理改變與人類慢性胰腺炎相似，操作簡(jiǎn)便，重復(fù)性好，可用于相關(guān)機(jī)制研究及靶向新藥臨床前評(píng)價(jià)。

造模動(dòng)物：
6~8w C57BL/6小鼠

驗(yàn)證數(shù)據(jù)：

圖4. 雨蛙素誘導(dǎo)C57BL/6慢性胰腺炎小鼠模型。(A)胰腺組織圖片；（B）胰腺重量/體重。與對(duì)照組小鼠相比，雨蛙素處理后小鼠胰腺的體積和重量均顯著減少。
 

圖5. 雨蛙素誘導(dǎo)C57BL/6慢性胰腺炎小鼠模型。(A)H&E和天狼星紅染色代表圖；（B）纖維化面積。結(jié)果顯示，雨蛙素處理組小鼠可見明顯的腺泡細(xì)胞萎縮，其胰腺組織中出現(xiàn)纖維化。

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Reference：
[1] Thierens, Naomi DE et al. “Chronic pancreatitis.” Lancet (London, England) vol. 404,10471 (2025): 2605-2618. doi:10.1016/S0140-6736(24)02187-1
[2] Klauss S, Schorn S, Teller S, et al. Genetically induced vs. classical animal models of chronic pancreatitis: a critical comparison. FASEB J. Published online June 4, 2018. doi:10.1096/fj.201800241RR

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