補體系統是機體免疫防御的關鍵組成部分，其異常活化與多種炎癥和自身免疫性疾病密切相關，是極具潛力的新藥靶點。近年來，靶向C3和C5的補體抑制劑在臨床上表現出色，相較于傳統療法存在的給藥頻繁、組織穿透性不足等局限性，雙特異性抗體和siRNA療法等新型治療策略展現出突破性優勢——通過靶向特異性調控實現更精準、持久且高效的補體抑制。以siRNA療法為例，其顯著降低給藥頻率的特性可有效提升患者依從性。為加速這些創新療法的研發，賽業生物開發了C3和C5人源化小鼠模型。這些模型通過精準基因替換確保人源蛋白表達，為雙抗、siRNA等新型補體抑制劑及其聯合治療方案提供高度臨床相關的研發平臺，助力攻克補體相關疾病的治療瓶頸。

補體系統核心分子C3和C5
補體系統作為固有免疫的重要組成部分，在宿主防御、炎癥調控及組織穩態維持中發揮核心作用，其中補體成分C3和C5是該系統的關鍵效應分子。C3作為血漿中含量最豐富的補體蛋白，主要由肝臟合成，在經典途徑、旁路途徑和凝集素途徑三條補體激活通路中，均會被C3轉化酶裂解為C3a和C3b。C3a作為強效過敏毒素，可介導促炎反應；而C3b不僅具有調理素功能，能促進病原體清除，還可參與形成C5轉化酶，進一步激活下游補體級聯反應。C5同樣由肝臟合成，經C5轉化酶作用后生成C5a和C5b，前者是強效炎癥介質，后者則啟動膜攻擊復合體（MAC）的組裝，介導細胞裂解等生物學效應。值得關注的是，當C3缺失時，凝血酶可通過替代途徑激活C5，這一發現揭示了補體系統與凝血系統之間的新型交互機制。
 

補體通過經典途徑、凝集素途徑和旁路途徑進行傳播。^[1]。

siRNA療法與雙特異性抗體成補體靶向治療新焦點
目前針對補體C3靶點的研發管線主要聚焦于補體介導的疾病領域，包括C3腎小球病（C3G）、陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）、非典型溶血尿毒綜合征（aHUS）和年齡相關性黃斑變性（AMD）等。該靶點已有成熟的合成多肽抑制劑Pegcetacoplan上市，當前研發熱點轉向siRNA藥物，其中進展最快的項目已進入II期臨床，吸引了多家國內外企業布局 ^[2]。補體C5位于補體級聯反應的末端，其裂解產物C5a和C5b-9（膜攻擊復合物，MAC）是介導炎癥和細胞損傷的關鍵效應分子。C5異常激活與多種疾病相關，包括陣發性夜間血紅蛋白尿（PNH）、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）、重癥肌無力（gMG）及視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）等。目前C5靶點已有多個單抗藥物上市，創新療法中：Gefurulimab（雙特異性納米抗體聯合albumin）正在gMG領域開展III期臨床；RNAI療法Cemdisiran則在IgA腎病適應癥中顯示出潛力并進入III期。值得關注的是，C3和C5雙靶點抑制的雙抗藥物和基因療法藥物也在近期進入二期臨床階段，分別用于C3腎小球病和AMD治療 ^[2]。這一趨勢預示著未來補體疾病治療可能向多機制聯合、更精準便利的方向發展。
 

Kriya的AAV基因療法抑制補體C3和C5通路 ^[3]。

ANGPT2/VEGFA人源化小鼠：抗血管生成治療新工具
賽業生物開發的C3基因人源化小鼠模型（產品編號：I001135）和C5基因人源化小鼠模型（產品編號：C001824），為補體系統相關疾病研究提供了重要的臨床前工具。這些模型旨在幫助：
1）加速驗證C3和C5作為補體介導疾病（如PNH、aHUS、AMD等）治療靶點的轉化醫學價值；
2）促進開發新型補體靶向藥物（如siRNA療法、雙抗藥物及基因治療策略）；
3）優化現有補體抑制劑的臨床前療效評估，為精準治療研究提供可靠動物模型支持。

部分驗證數據如下（詳見品系說明書）

B6-hC3小鼠

• 蛋白表達檢測

ELISA結果顯示，純合雄性（hC3-Ho-）、純合雌性（hC3-Ho-）和雜合雌性（hC3-Het-）的B6-hC3小鼠的血清中均檢測到人源C3蛋白的顯著表達。

B6-hC3小鼠和野生型小鼠（WT）血清中人源C3蛋白的表達。
 

• 視網膜表型檢測

純合B6-hC3小鼠的眼底形態和視網膜OCT結果與野生型一致。
*OD (Oculus Dexter)：右眼；OS (Oculus Sinister)：左眼。

8周齡純合B6-hC3小鼠和野生型小鼠（WT）的眼底形態（Fundus）和光學相干斷層掃描（OCT）檢測結果。

• 視網膜電圖（ERG）檢測

結果顯示，8周齡純合B6-hC3小鼠暗適應（ScotoPIc）和明適應（Photopic）的a波、b波振幅幾乎與野生型小鼠相同，表明純合B6-hC3小鼠的視網膜感光器功能正常。

8周齡野生型小鼠（WT）和純合B6-hC3小鼠眼部ERG檢測結果

 B6-hC5小鼠

• 基因表達檢測

RT-qPCR分析表明，B6-hC5純合小鼠的肝臟和肺組織中檢測到人源C5基因表達（鼠源C5未檢出），而野生型（WT）小鼠僅檢測到內源性鼠源C5表達

6周齡純合 B6-hC5小鼠和野生型（WT）小鼠肝臟（Liver）和肺（Lung）的基因表達檢測。 

• 蛋白表達檢測

ELISA結果顯示，B6-hC5小鼠的血清和血漿中存在人源C5和C5a的顯著表達，而WT中未表達。本次血清和血漿樣本的檢測結果無差異。雄性純合B6-hC5小鼠的人源C5和C5a表達量均顯著高于雌鼠。

6周齡純合B6-hC5小鼠和野生型（WT）小鼠血清（Serum）和血漿（Plasma）中人源C5和C5a蛋白的表達情況。

• 模型總結

綜上，賽業生物開發的C3人源化小鼠（產品編號：I001135）和C5人源化小鼠（產品編號：C001824）精準重構了人類補體系統的關鍵調控機制，為補體介導疾病（如PNH、aHUS、AMD等）的病理研究提供了高度可靠的實驗平臺。該模型完美模擬人類補體蛋白的表達特征，使其成為靶向C3/C5藥物開發（包括siRNA療法、雙抗藥物及其他補體抑制劑）、聯合治療方案評估和臨床前藥效驗證的理想工具，將顯著推動補體靶向治療領域的創新突破。

參考文獻

• Coulthard LG, Hawksworth OA, Woodruff TM. Complement: The Emerging Architect of the Developing Brain. Trends Neurosci. 2018 Jun;41(6):373-384. doi: 10.1016/j.tins.2018.03.009. Epub 2018 Mar 29. PMID: 29606485.
• Conversano E, Vivarelli M. Advances in Complement Inhibitory Strategies for the Treatment of Glomerular Disease: A Rapidly Evolving Field. J Clin Med. 2025 Jun 13;14(12):4204. doi: 10.3390/jcm14124204. PMID: 40565949; PMCID: PMC12194467.
• Kriya Therapeutics. Ophthalmology Pipeline. Available at: https://kriyatherapeutics.com/pipeline/ophthalmology/. Accessed July 3, 2025.