Science新文分享：體內(nèi)制備CART用于癌癥和自免免疫病的優(yōu)勢_abio生物試劑品牌網(wǎng)
文章來源公眾號：Of Studies 作者：Of Studies 上個月底Science上線了一篇體內(nèi)制備CAR-T的文章，第一單位就是6月底剛剛被艾伯維（AbbVie）以高達(dá)21億美元現(xiàn)金對價收購的Capstan Therapeutics，在前面分享過這個研究團隊在2022年發(fā)的一篇Science，
CD5靶向的LNP體內(nèi)生成CART細(xì)胞治療心肌纖維化，團隊里面有CAR-T大牛Carl H. June，2023年諾獎獲得者Drew Weissman等，把這篇新的文章再分享給大家：
技術(shù)關(guān)鍵點
CD8+ T細(xì)胞靶向：通過抗CD8抗體修飾LNP，精準(zhǔn)遞送mRNA至CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（避免CD4+細(xì)胞引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴）。
1、可電離脂質(zhì)L829（Ionizable lipid L829）可減少tLNP對肝臟的脫靶遞送
A:tLNP由五類脂質(zhì)構(gòu)成，表面偶聯(lián)抗體（靶向配體），內(nèi)包mRNA。 B:Benchmark LNP，強熒光信號在肝和脾，表明肝脫靶嚴(yán)重。L829-tLNP信號集中在脾臟，肝臟脫靶明顯降低。表明L829減少了肝非特異攝取，提高了靶向遞送效率。 C:L829在肝中清除更快，24小時基本排出；Benchmark脂質(zhì)仍持續(xù)存在。表明L829具有更好的代謝與安全性特征。 D:L829組炎癥標(biāo)志物水平明顯低于Benchmark組，說明L829誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)更低，更安全。 E:L829組比Benchmark組表現(xiàn)出更低的肝酶升高，說明L829在非人靈長類（猴）中也表現(xiàn)出更好肝安全性。 F:比較CD5-LNP與 CD8-LNP，CD8-LNP高度集中在CD8+T細(xì)胞，幾乎無在其他細(xì)胞類型。CD5-LNP分布更廣，部分表達(dá)在CD4+T、B細(xì)胞、單核細(xì)胞中。說明CD8-LNP具有更強的靶向特異性。 CD5 抗體修飾的 tLNP 會有更大比例脫靶到非效應(yīng)細(xì)胞，而 CD8能夠更精準(zhǔn)地定位到 CD8? T 細(xì)胞。 G:在人源化小鼠模型中，CD8-LNP成功將mRNA遞送至人源CD8? T細(xì)胞，CD4表達(dá)極低。
2、對anti-CD19的CAR mRNA的優(yōu)化，提升了其在T細(xì)胞中的表達(dá)水平和功能活性。
3、裝載B細(xì)胞靶向CAR的tLNP在自身免疫患者樣本和人源化小鼠中迅速誘導(dǎo)B細(xì)胞耗竭
4、使用裝載B細(xì)胞靶向CAR mRNA的tLNP治療，可在食蟹猴體內(nèi)實現(xiàn)深度B細(xì)胞清除。
3次給藥（0.5–2.0 mg/kg）可深度清除B細(xì)胞（外周血、脾臟、淋巴結(jié)），CAR+ CD8+ T細(xì)胞峰值達(dá)85%。
5、經(jīng)tLNP治療實現(xiàn)全面B細(xì)胞清除后，B細(xì)胞譜系恢復(fù)過程中以初始B細(xì)胞為主。
C1001、C3002、C4002 等是 食蟹猴（cynomolgus monkey）實驗中的動物個體編號。 小結(jié)
tLNP能夠避免傳統(tǒng)CAR-T的淋巴清除毒性，擺脫專業(yè)化CAR-T中心限制，適用于大規(guī)模自身免疫病群體（全球約10%人口）；mRNA瞬時表達(dá)，避免病毒載體導(dǎo)致的長期B細(xì)胞缺失或繼發(fā)惡性腫瘤；未來需探索長期重復(fù)給藥安全性、推進自身免疫病（如狼瘡）和B細(xì)胞惡性腫瘤的臨床試驗。
- tLNP平臺設(shè)計
CD8+ T細(xì)胞靶向：通過抗CD8抗體修飾LNP，精準(zhǔn)遞送mRNA至CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（避免CD4+細(xì)胞引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴）。
- mRNA優(yōu)化
1、可電離脂質(zhì)L829（Ionizable lipid L829）可減少tLNP對肝臟的脫靶遞送
A:tLNP由五類脂質(zhì)構(gòu)成，表面偶聯(lián)抗體（靶向配體），內(nèi)包mRNA。 B:Benchmark LNP，強熒光信號在肝和脾，表明肝脫靶嚴(yán)重。L829-tLNP信號集中在脾臟，肝臟脫靶明顯降低。表明L829減少了肝非特異攝取，提高了靶向遞送效率。 C:L829在肝中清除更快，24小時基本排出；Benchmark脂質(zhì)仍持續(xù)存在。表明L829具有更好的代謝與安全性特征。 D:L829組炎癥標(biāo)志物水平明顯低于Benchmark組，說明L829誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)更低，更安全。 E:L829組比Benchmark組表現(xiàn)出更低的肝酶升高，說明L829在非人靈長類（猴）中也表現(xiàn)出更好肝安全性。 F:比較CD5-LNP與 CD8-LNP，CD8-LNP高度集中在CD8+T細(xì)胞，幾乎無在其他細(xì)胞類型。CD5-LNP分布更廣，部分表達(dá)在CD4+T、B細(xì)胞、單核細(xì)胞中。說明CD8-LNP具有更強的靶向特異性。 CD5 抗體修飾的 tLNP 會有更大比例脫靶到非效應(yīng)細(xì)胞，而 CD8能夠更精準(zhǔn)地定位到 CD8? T 細(xì)胞。 G:在人源化小鼠模型中，CD8-LNP成功將mRNA遞送至人源CD8? T細(xì)胞，CD4表達(dá)極低。
2、對anti-CD19的CAR mRNA的優(yōu)化，提升了其在T細(xì)胞中的表達(dá)水平和功能活性。
3、裝載B細(xì)胞靶向CAR的tLNP在自身免疫患者樣本和人源化小鼠中迅速誘導(dǎo)B細(xì)胞耗竭
4、使用裝載B細(xì)胞靶向CAR mRNA的tLNP治療，可在食蟹猴體內(nèi)實現(xiàn)深度B細(xì)胞清除。
3次給藥（0.5–2.0 mg/kg）可深度清除B細(xì)胞（外周血、脾臟、淋巴結(jié)），CAR+ CD8+ T細(xì)胞峰值達(dá)85%。
5、經(jīng)tLNP治療實現(xiàn)全面B細(xì)胞清除后，B細(xì)胞譜系恢復(fù)過程中以初始B細(xì)胞為主。
C1001、C3002、C4002 等是 食蟹猴（cynomolgus monkey）實驗中的動物個體編號。 小結(jié)
tLNP能夠避免傳統(tǒng)CAR-T的淋巴清除毒性，擺脫專業(yè)化CAR-T中心限制，適用于大規(guī)模自身免疫病群體（全球約10%人口）；mRNA瞬時表達(dá)，避免病毒載體導(dǎo)致的長期B細(xì)胞缺失或繼發(fā)惡性腫瘤；未來需探索長期重復(fù)給藥安全性、推進自身免疫病（如狼瘡）和B細(xì)胞惡性腫瘤的臨床試驗。
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