細胞因子GDF-15作為生物標志物在不同疾病中的作用機制_abio生物試劑品牌網
作為一種應激誘導的細胞因子，GDF-15存在復雜的組織特異性調節(jié)，受多種炎癥或應激相關蛋白（如IL-1β、IL-2、TNF-α、MCSF-1）的調控。正常生理條件下GDF-15的循環(huán)水平在200-1200 pg/ml的范圍，但壓力或者應激（腎衰竭、慢性肝病，癌癥等）過程中也會被誘導表達，以維持細胞和組織的動態(tài)平衡，是機體內分泌的保護因子。
GDF-15主要在胎盤和前列腺中表達，在心臟、腎臟、肝臟、胰腺等組織中也觀察到低表達。GDF-1可以作為心血管功能（急性冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心衰等），肥胖，炎癥生化標志物。
全能戰(zhàn)士GDF-15
GDF-15是一種很有潛力的預后標志物，是多種癌癥類型中最突出的過表達可溶性因子，在包括乳腺癌。結腸癌、胰腺癌等多種癌癥組織中表達量都顯著增加。GDF-15 被發(fā)現是區(qū)分胰腺癌和慢性胰腺炎、前列腺癌和良性增生等多種病癥的潛在標志物。在食管癌中，GDF-15升高與腫瘤侵襲（p = 0.030）、淋巴結轉移（P = 0.007）以及較短的無復發(fā)期 （p = 0.050） 和腫瘤特異性生存期 （p = 0.005） 呈正相關。且同一隊列測試結果中GDF-15是最強的預測因子。
GDF-15還可以反應腫瘤負荷，在多變量分析中對臨床結果也具有高度預測性。有研究表明GDF-15可能通過抑制T細胞刺激和樹突狀細胞激活細胞毒性T淋巴細胞來促進腫瘤細胞的免疫逃逸。
圖1 GDF-15在不同生理/病理情況下的作用
肥胖相關標志物
GDF-15被稱為“厭食激素”。GFRAL是GDF-15唯一的受體，屬于膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子家族α樣受體，GDF-15和GFRAL是調節(jié)體重和能量消耗的潛在藥物靶點，全長GFRAL主要存在于后腦-腦干后束核和孤束核區(qū)域的神經元中，對減少飲食和降低體重有重要作用。多項研究表明血清GDF-15水平與厭食癥/惡病質之間直接相關。
GDF-15與GFRAL結合，在后腦募集受體酪氨酸激酶RET，形成異源二聚體復合物, 繼而激活與GDNF信號傳導一致的細胞內信號傳導通路。GDF15–GFRAL–RET結合模型形成的信號在腦干投射至可能誘發(fā)條件味覺厭惡的臂旁核和弓狀核，調節(jié)迷走交感神經系統活動，延遲胃排空，達到減少攝入、改善血糖和降低體重的作用。在超重/肥胖的青少年中，血漿GDF-15的濃度和肝臟脂肪相關，可以作為兒童非酒精性脂肪性肝病的生物標志物。
圖2 GDF-15抑制攝食的機制
心臟代謝疾病標志物
GDF-15可以作為一種反應心血管功能和疾病的獨立炎癥生化標志物，通過GDF-15水平可以預測心血管疾病發(fā)病風險，其與糖尿病、動脈粥樣硬化性心血管疾病、心衰的發(fā)病風險呈正相關，《心力衰竭生物標志物中國專家共識》中提到GDF-15可以作為心衰的潛在生物標志物用于預測心衰的發(fā)生、診斷、預后評估以及指導治療。目前難以診斷的射血分數保留的心衰（HFpEF）患者占心衰人數的50%，GDF-15在HFpEF診斷鑒別、治療檢測和預后評估中都可以發(fā)揮重要作用。
圖3 GDF-15水平隨著心血管疾病的嚴重程度而增加。CDA：冠狀動脈疾病；HF：心衰；ACS：急性冠狀動脈綜合征。
Kempf研究741名st段抬高型心肌梗死患者中，約72.7%的患者出現GDF-15水平≥1200 ng/L。在1年隨訪期間，GDF-15水平升高與死亡風險增加相關。GDF-15水平<1200、1200-1800和>1800 ng/L）患者1年死亡率分別為2.1%、5.0%和14.0%（P<0.001），是死亡率的獨立預測因子，可以提供更多的預后信息。另一項研究中采集2081名急性胸痛和ST段壓低或肌鈣蛋白升高的患者的血樣，以及來自 429 名明顯健康個體的匹配隊列，發(fā)現大約三分之二的患者的GDF-15水平高于正常上限（1200 ng/L）；三分之一的患者水平為>1800 ng/L。GDF-15是1年死亡風險的強有力標志物，預測 1年死亡率的最佳 GDF-15 水平為 1808 ng/L（敏感性，68.5%;特異性，68.8%）。
免疫調節(jié)
GDF-15 也是一種炎癥和應激誘導的細胞因子，在組織損傷時通常會增加表達。在膿毒癥的動物模型中GDF-15 的抗炎作用也很顯著，GDF-15 敲除小鼠對脂多糖（LPS）的炎癥反應增加，在心臟和腎臟組織中單核細胞趨化蛋白（MCP-1）、角質形成細胞趨化物 （KC）、IL-8、IL-6 和 TNF-α 的的表達增加，最終導致器官功能障礙。但在野生型和 GDF-15 過表達小鼠中，GDF-15 可保護心臟和腎臟組織免受過度炎癥的影響，LPS 誘導的膿毒癥不會影響器官。
圖4 GDF-15具有保護組織免受炎癥的能力
靶向GDF-15藥物
因其與多種病癥相關的多面性，目前研究GDF-15靶向藥也涉及到多種適應癥。
Ponsegromab單抗通過阻斷GDF-15與GFRAL受體結合發(fā)揮治療惡病質的作用，目前研究的適應癥主要針對非小細胞肺癌、胰腺癌、結直腸癌、心衰等，已進入Ⅱ期臨床。
CIN-109是一種GDF-19類似物，通過調節(jié)GDF15-GFRAL通路來調節(jié)食欲達到減肥治療，目前已經完成了單劑量遞增的 I 期研究。
AZD8853也是一款GDF-15單抗，在臨床前研究中顯示出對免疫治療難治性腫瘤的潛力。在抗 PD-L1 難治性腫瘤模型中，用 AZD8853 治療的小鼠展現出顯著的抗腫瘤活性，正黑進行Ⅰ期臨床評估。
GDF-15是一個具有多方面治療潛力的靶點，其在促進健康和疾病治療方面的應用前景廣闊，正在成為藥物開發(fā)領域的一個熱點，相關藥物的開發(fā)將為治療多種疾病提供新的策略和希望。
S-RMab?單克隆抗體
斯達特的高靈敏特異性GDF-15配對兔單抗，發(fā)光平臺上測試抗原靈敏度達標（≤100pg/ml），抗原稀釋梯度較好（見下圖），同時發(fā)光測試人血清高齡與中年人群測值區(qū)分度明顯。為全球伙伴提供心血管疾病優(yōu)質檢測原料，為全球患者提供更準確、可靠的診斷原料服務。
參考文獻
[1] Wischhusen J , Melero I , Fridman W H .Growth/Differentiation Factor-15 (GDF-15): From Biomarker to Novel Targetable Immune Checkpoint[J].Frontiers in immunology, 11:951[2024-07-03].
[2] Growth-differentiation factor-15 improves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction.[J].European heart journal, 2007.
[3] Wollert K C , Kempf T , Peter T ,et al.Prognostic value of growth-differentiation factor-15 in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome[J].Circulation, 2007, 115(8):962-71.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.650846IF: 35.5 Q1 .
[4] Mullican S E , Rangwala S M .Uniting GDF15 and GFRAL: Therapeutic Opportunities in Obesity and Beyond[J].Trends Endocrinol Metab, 2018:S1043276018301073-.
杭州斯達特(www.starter-bio.com)志在為全球生命科學行業(yè)提供優(yōu)質的抗體、蛋白、試劑盒等產品及研發(fā)服務。依托多個開發(fā)平臺：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗，重組蛋白開發(fā)平臺（E.coli,CHO,HEK293,Insect Cells），已正式通過歐盟98/79/EC認證、ISO9001認證ISO13485
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