2025年4月加拿大麥克馬斯特大學Gregory R. Steinberg團隊在nature metabolism雜志發表文章腎上腺素通過促進脂肪組織分解引起焦慮樣行為。
 

1、腎上腺素通過脂肪組織分解促進GDF15水平升高
脂肪組織對β-腎上腺素能信號的變化非常敏感。腹腔注射腎上腺素后可引起焦慮樣行為，血液和性腺白色脂肪組織中GDF15水平顯著升高。分子實驗發現腹腔注射甲腎上腺素后肺、心臟組織GDF15 mRNA水平顯著升高，肝臟、棕色脂肪組織、骨骼肌等部位并沒有出現變化。急性更換鼠籠的環境刺激也可引起血液中GDF15水平顯著升高。野生型小鼠在經歷急性束縛應激后血液和性腺白色脂肪組織中GDF15水平顯著升高，但BR敲除小鼠（腎上腺素能受體β1、β2、β3三敲除小鼠）并不出現類似的變化，表明急性應激可通過β-腎上腺素能受體信號促進GDF15水平升高。

已有研究表明β-腎上腺素能誘導脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）活化，增加脂肪組織內游離脂肪酸的釋放速率，促進脂解。野生型小鼠接受腹腔注射腎上腺素能受體β3激動劑或經歷急性應激后均可增加血液中脂肪酸水平，血液和性腺白色脂肪組織中GDF15水平顯著升高，但在ATGL敲除小鼠并未出現上述現象，表明ATGL調控脂肪組織分泌GDF15。
 

圖1、腎上腺素通過脂肪組織分解促進GDF15水平升高

2、脂肪組織M2型巨噬細胞通過PPARγ分泌GDF15
為進一步確定脂肪組織分泌GDF15的具體細胞類型，研究人員利用單細胞測序技術發現GDF15主要表達在巨噬細胞。腎上腺素能受體β3激動劑CL316243可促進巨噬細胞GDF15的表達。脂肪組織中巨噬細胞可分為未激活的巨噬細胞群和激活態M1型、M2型巨噬細胞群。CL316243均可促進M1型、M2型巨噬細胞群分泌GDF15，其中M2型巨噬細胞群分泌更多。單細胞測序實驗發現M2型巨噬細胞群大多數脂肪酸轉運蛋白表達上調，轉錄因子過氧化物酶體增殖物激活γ受體（PPARγ）調控上述蛋白上調。離體細胞實驗發現PPARγ激動劑可促進M2型巨噬細胞分泌GDF15，可被PPARγ拮抗劑阻斷，表明M2型巨噬細胞通過PPARγ分泌GDF15。
 

圖2、脂肪組織M2型巨噬細胞通過PPARγ分泌GDF15

3、GDF15-GFRAL信號可激活大腦多個焦慮相關腦區
野生型小鼠腹腔注射甲腎上腺素后可引起焦慮樣行為，但GFRAL敲除小鼠并未出現類似變化。急性束縛應激也可誘發野生型小鼠焦慮樣行為，GFRAL敲除小鼠并未出現類似變化。單次腹腔注射GDF15可引起焦慮樣行為，可顯著引起中央杏仁核、終紋床核、下丘腦室旁核等腦區神經元激活。

已有研究表明高水平的外周血液GDF15可激活下丘腦室旁核內的促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）神經元，并激活HPA軸，導致小鼠皮質酮分泌。急性束縛應激可促進外周血液皮質酮水平升高，但GFRAL敲除小鼠血液皮質酮水平并未升高。外源性CRH可顯著增加野生型小鼠和GFRAL敲除小鼠血液GDF15水平。
 

圖3、GDF15-GFRAL信號可激活大腦多個焦慮相關腦區

總結：
本文揭示外周腎上腺素引起焦慮樣行為的分子機制：腎上腺素激活脂肪細胞脂解，促進脂肪組織M2樣活化巨噬細胞分泌GDF15，通過其受體GFRAL激活大腦焦慮相關腦區的神經元。

參考文獻：Townsend, L.K., Wang, D., Knuth, C.M. et al. GDF15 links adipose tissue lipolysis with anxiety. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01264-3

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