引言
腫瘤發生發展過程中，受體酪氨酸激酶（RTKs）信號通路的異?；罨鹬P鍵調控作用，其中c-MET、EGFR、VEGFR、PDGFR、HER2/HER3和FLT3等家族成員尤為突出。目前，針對這些RTKs的小分子抑制劑已成為臨床治療晚期惡性腫瘤的重要策略。然而，治療過程中產生的獲得性耐藥問題嚴重制約了這類藥物的長期治療效果。在此背景下，尋找能夠克服耐藥并有效抑制腫瘤進展的新型治療靶點顯得尤為迫切。值得關注的是，TAM家族（包括TYRO3、AXL和MERTK）成員AXL因其獨特的生物學功能，已成為當前腫瘤靶向治療研究中最具潛力的候選靶點之一。

受體酪氨酸激酶家族概述
受體酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase，RTKs）作為最大的一類酶聯受體家族，具有雙重生物學功能：既可作為生長因子的特異性受體，又能夠催化下游靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。研究表明，RTKs不僅是調控正常細胞生理過程的關鍵分子，更在多種惡性腫瘤的發生發展中扮演著決定性角色。當RTKs發生突變時，會引發一系列信號轉導級聯反應的異常激活，進而對細胞內蛋白質的表達譜產生廣泛影響。

AXL分子結構與功能特征
AXL源于希臘語“Anexelekto”，意為“不受控制的”，AXL于1988年首次分離，并被鑒定為致癌基因。人類AXL基因位于染色體19q13.2，編碼20個外顯子。外顯子1-10編碼細胞外結構域，包括信號肽、兩個免疫球蛋白(Ig)結構域和兩個纖連蛋白Ⅲ型(FNⅢ)結構域。外顯子11編碼一個受蛋白水解切割的短的細胞外區域，以及整個跨膜結構域。外顯子12-20編碼細胞內結構域，包括酪氨酸激酶結構域。

AXL蛋白為I型跨膜受體，分子量104kDa，經蛋白酶解可產生可溶性胞外片段。作為TAM家族成員（含TYRO3/AXL/MER），AXL在上皮細胞、間質細胞和造血細胞中廣泛表達，在多種惡性腫瘤中異常高表達。

AXL活化機制
AXL通過以下方式激活：
經典Gas6配體依賴性二聚化
非Gas6依賴性二聚化
與TAM家族成員異源二聚化
與非TAM蛋白異源二聚化

跨細胞嗜同性結合AXL 以 1:1 的比例與 GAS6 結合，形成的復合物發生二聚化，激活下游信號通路，如磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / Akt 激酶（PI3K/Akt）和絲裂原活化蛋白激酶 / 細胞外信號調節激酶（MAPK/ERK）通路。這些通路參與促進癌細胞的生長和轉移。除了經典的 GAS6 驅動的激活機制外，AXL 還可以在沒有 GAS6 的情況下通過與其他受體（如 c-MET 或 EGFR）的相互作用、自身二聚化或作為對氧化應激的反應而被激活。

AXL 的調控
AXL 信號通路受到一系列復雜機制的嚴格調控，包括表觀遺傳改變、轉錄、翻譯和翻譯后修飾。多項研究表明，AXL 基因表達可以通過啟動子甲基化以及多種轉錄因子（HIF-α、AP-1、YAP1/TEAD、CREB、MZF1 和 SP-1）進行調節。此外，與 miRNA 的相互作用也在 AXL 表達的調控中發揮作用。翻譯后修飾，包括糖基化、磷酸化、蛋白水解切割和泛素化，進一步影響 AXL 在癌癥進展中的功能。除了這些調控機制外，原發性肺腺癌的轉錄組測序揭示了 AXL - MBIP（MAP3K12 結合抑制蛋白 1）融合基因是 AXL 激活的另一種潛在機制。

未來展望
盡管AXL靶向治療在惡性腫瘤治療領域展現出良好的應用前景，但仍存在若干關鍵科學問題亟待解決。首要問題在于AXL信號通路調控腫瘤免疫微環境的具體分子機制尚未完全闡明，這直接影響了靶向治療的精準性。臨床觀察顯示，部分患者對AXL抑制劑治療存在原發性耐藥或繼發性耐藥現象，其內在機制仍需深入探究。