引言
炎癥與癌癥關(guān)系密切，慢性炎癥是癌癥的重要誘因之一，其中炎癥性腸病與結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌之間的聯(lián)系備受關(guān)注。炎癥性腸病患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險顯著增加，然而目前針對結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防藥物尚未明確。VCAM-1在多種自身免疫性疾病和癌癥中展現(xiàn)出作為生物標(biāo)志物和藥物靶點的潛力，但其在炎癥性腸病和結(jié)直腸癌中的共同作用此前尚未得到明確探究。因此，評估針對VCAM-1的治療在結(jié)直腸疾病中的可行性意義重大。

炎癥性腸病和結(jié)腸炎
炎癥性腸病是一組特發(fā)性、慢性且易復(fù)發(fā)的胃腸道炎癥性疾病，主要包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。其病因尚不明確，普遍認(rèn)為是機體對腸道微生物群的異常免疫反應(yīng)所致。腸道黏膜的持續(xù)炎癥會引發(fā)腹痛、腹瀉、血便和體重減輕等癥狀，嚴(yán)重時可導(dǎo)致胃腸道黏膜組織的長期或不可逆損傷。而且，炎癥性腸病患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險較高，結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌是炎癥性腸病患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，約占炎癥性腸病相關(guān)死亡的10-15%。此外，部分炎癥性腸病患者對傳統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)劑反應(yīng)不佳或逐漸產(chǎn)生耐藥性，因此開發(fā)新的治療藥物迫在眉睫。

結(jié)直腸癌
結(jié)直腸癌是全球第三大常見惡性腫瘤和第四大癌癥相關(guān)死亡原因。腫瘤通常起源于正常的腸道黏膜，由腺瘤性息肉發(fā)展而來，若不及時治療會侵犯黏膜下層并發(fā)生轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌多為散發(fā)性疾病，由體細胞突變驅(qū)動，但長期的結(jié)腸炎癥如炎癥性腸病也可引發(fā)。研究表明，炎癥性腸病患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險比普通人群高1.5-2.4倍。目前，結(jié)直腸癌的一線治療策略是通過糞便潛血檢測和結(jié)腸鏡檢查早期發(fā)現(xiàn)和治療前體病變。同時，炎癥生物標(biāo)志物在結(jié)直腸癌預(yù)后中的重要性以及抗炎藥物在結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防中的有益作用，為開發(fā)針對散發(fā)性和結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌的新型抗炎療法提供了方向。

VCAM-1的結(jié)構(gòu)與功能
VCAM-1，又稱CD106，是一種細胞因子誘導(dǎo)的表面糖蛋白，主要表達于活化的內(nèi)皮細胞，也在某些造血細胞和癌細胞中表達。它屬于免疫球蛋白超家族，結(jié)構(gòu)上包含6或7個細胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。VCAM-1通過與互補的整合素配體α4β1、α4β7等結(jié)合，介導(dǎo)白細胞向炎癥部位的遷移。其與α4β1的結(jié)合具有激活依賴性，需要整合素先激活才能實現(xiàn)牢固黏附。

VCAM-1在腸道炎癥中的作用
VCAM-1在介導(dǎo)免疫細胞向炎癥結(jié)腸黏膜的遷移中發(fā)揮著核心作用，是炎癥性腸病發(fā)病機制的重要參與者。多項臨床研究表明，炎癥性腸病患者血清中可溶性VCAM-1水平升高，且炎癥時結(jié)腸內(nèi)皮細胞上的VCAM-1表達上調(diào)，會增加α4整合素陽性免疫細胞的招募，導(dǎo)致免疫細胞過度浸潤和免疫反應(yīng)失調(diào)。

VCAM-1在結(jié)直腸癌腫瘤發(fā)展中的作用
近年來研究發(fā)現(xiàn)，VCAM-1在結(jié)直腸癌的腫瘤發(fā)展中也起著關(guān)鍵作用。在多種癌癥中，包括乳腺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌等，都存在VCAM-1的過表達。在結(jié)直腸癌中，VCAM-1的表達水平與腫瘤的發(fā)展程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和癌癥轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。腫瘤細胞表面的VCAM-1能夠與表達α4整合素的細胞如白細胞、內(nèi)皮細胞等相互作用，促進細胞侵襲和轉(zhuǎn)移。

阻斷VCAM-1結(jié)合活性的療法

抗整合素抗體
抗整合素抗體作為新型抗結(jié)腸炎藥物候選物，在臨床前和臨床研究中展現(xiàn)出一定的潛力。其優(yōu)勢在于能夠抑制α4β1和α4β7整合素，有效阻斷VCAM-1/α4β1和黏膜地址素細胞黏附分子-1/α4β7介導(dǎo)的白細胞外滲途徑。納他珠單抗是一種重組人IgG4抗α4整合素抗體，已被FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化癥和中重度克羅恩病。

小分子藥物整合素抑制劑
小分子藥物整合素抑制劑通過直接抑制VCAM-1/α4β1相互作用，為結(jié)直腸疾病的治療提供了新的選擇。與治療性抗體相比，小分子藥物具有低免疫原性的優(yōu)勢，在間歇和循環(huán)治療方案中耐受性更好。卡羅特格拉斯特甲基是一種α亞基的小分子藥物抑制劑，已在日本獲批用于治療對美沙拉嗪或皮質(zhì)類固醇治療反應(yīng)不佳或不耐受的活動性潰瘍性結(jié)腸炎患者。

抗VCAM-1抗體
直接針對VCAM-1的抗體是選擇性阻斷腸道疾病中VCAM-1介導(dǎo)的細胞招募的有吸引力的策略。在多種實驗性炎癥疾病模型中，抗VCAM-1抗體已被證明具有治療潛力。在結(jié)腸炎模型中，阻斷VCAM-1能夠顯著減少白細胞黏附，減輕腸道炎癥。

VCAM-1反義寡核苷酸
反義寡核苷酸可通過特異性敲低VCAM-1來抑制其介導(dǎo)的細胞運輸，是治療結(jié)腸疾病的另一種策略。反義寡核苷酸能夠選擇性抑制炎癥內(nèi)皮細胞上不同內(nèi)皮細胞黏附分子的表達，有效減少病理性白細胞浸潤和腫瘤細胞外滲，且對正常細胞運輸影響較小。

展望與結(jié)論
VCAM-1在炎癥細胞浸潤和癌細胞轉(zhuǎn)移中的重要作用，使其成為多種疾病治療的有潛力的藥物靶點。在結(jié)直腸疾病研究中，VCAM-1介導(dǎo)的細胞間相互作用在炎癥性腸病和結(jié)直腸癌中的功能重疊，為開發(fā)具有雙重抗炎和抗癌作用的藥物系統(tǒng)提供了可能，這對于改善炎癥性腸病患者的疾病控制和預(yù)后具有重要意義。雖然已有多種抗VCAM-1藥物候選物在炎癥性腸病和結(jié)直腸癌模型中進行了研究，但很少有研究關(guān)注其在兩種疾病中的雙重功能。目前，結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌動物模型如小鼠氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)模型是研究的重要工具。此外，VCAM-1作為醫(yī)學(xué)成像和藥物遞送系統(tǒng)的靶向部分也具有很大潛力，未來仍需進一步研究和探索，以充分發(fā)揮VCAM-1靶向系統(tǒng)在炎癥性結(jié)直腸疾病治療中的作用。

產(chǎn)品信息


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