當我們學習新知識時，大腦突觸會悄悄調整自身強度；當神經疾病破壞信號傳遞時，突觸竟能自我補償——這種神奇的"穩(wěn)態(tài)可塑性"是大腦韌性的核心。近期，《Neuron》期刊的突破性研究發(fā)現(xiàn)，Sema3a蛋白及其受體構成的信號通路，竟是支配從肌肉到海馬突觸"自我穩(wěn)壓"的通用開關。該發(fā)現(xiàn)不僅解開了神經科學20年謎題，更為阿爾茨海默病、癲癇等疾病的治療提供了全新靶點。

研究思路：
針對“不同突觸如何實現(xiàn)統(tǒng)一穩(wěn)態(tài)調控”這一科學難題，研究團隊構建了閉環(huán)式研究體系：首先通過基因定位策略，利用Sema3a^K108N點突變小鼠模型鎖定關鍵蛋白，并結合重組蛋白修復技術驗證其對突觸穩(wěn)態(tài)的急性調控功能；繼而采用雙模解碼手段，同步運用電生理記錄突觸傳遞效能與超分辨率熒光動態(tài)成像技術，毫秒級捕捉囊泡從"靜息池"向"釋放池"調度的關鍵過程；最終通過通路破譯方案，在海馬和神經肌肉接頭（NMJ）實施神經特異性基因敲降（KD）切斷信號流，并借助跨物種（果蠅→小鼠）進化比對，揭示該調控通路的深層保守性。

研究方法和結果：
1.Sema3a在神經肌肉接頭（NMJ）的PHP核心作用
方法：

• 電生理記錄小鼠膈肌NMJ量子釋放（QC）
• 應用AChR拮抗劑箭毒（0.1μM）誘導PHP
• Sema3a^K108N突變體vs野生型對比
• 添加重組Sema3a蛋白（100nM）功能回補

結果：
 突變體PHP完全喪失（QC補償消失）
 Sema3a重組蛋白恢復PHP功能
 免疫熒光證實Sema3a精準錨定突觸前活性區(qū)  
圖1 Sema3a 對小鼠神經肌接頭處的 PHP 是必需的

2. 海馬神經元中Sema3a的PHP必要性
方法：

• RNAscope定位Sema3a在海馬CA1區(qū)表達
• AAV-shRNA敲降（KD）神經元Sema3a
• 鈣輸入-輸出范式標準化刺激強度

結果：
 Sema3a特異性表達于錐體神經元
 KD后AMPAR阻斷（GYKI）無法誘導PHP
 突觸傳遞基礎功能不受影響號

圖2 在成年小鼠大腦中表達的 Sema3a 對 PHP 是必需的

3. Sema3a突變體的海馬PHP缺陷
方法：

• Thy1-GFP標記錐體神經元三維重建
• 鈣輸入-輸出結合GYKI處理

結果：
 突變體樹突復雜性降低
 PHP抑制呈基因劑量依賴性（雜合>純合缺陷）
 外源Sema3a蛋白40分鐘急性修復PHP

圖3 Sema3a K108N 突變小鼠缺乏海馬體PHP

4. PHP驅動囊泡釋放庫（RRP）擴張
方法：

• 20Hz高頻刺激誘導囊泡耗盡
• SMN模型估算RRP大小

結果：
 GYKI處理使RRP擴大
突變體中RRP擴張消失
突變型Sema3a蛋白阻斷RRP重組

圖4在 PHP 期間突觸小泡預備池發(fā)生穩(wěn)態(tài)擴張 

5. 光學成像揭示囊泡重分配機制
方法：

• pH敏感熒光探針SyPHy活體成像
• 區(qū)分囊泡池：靜息池/釋放池/循環(huán)池
• 900次動作電位刺激量化池動態(tài)

結果：
 PHP觸發(fā)靜息池→釋放池轉運
 Sema3a-KD完全阻斷重分配
 釋放速率提升

 
圖5 PBNdl神經元的一個亞群將腸道D-葡萄糖信息傳遞給CRF PVN神經元

6. Sema3a調控跨模態(tài)抑制可塑性（CMIP）
方法：

• 0mV電壓鉗記錄抑制性突觸后電流（IPSC）
• GYKI誘導興奮-抑制聯(lián)動

結果：
野生型中GYKI增強抑制性傳遞
突變體CMIP完全喪失
抑制性突觸RRP同步擴張依賴Sema3a

圖6 在 Sema3a K108N 突變海馬體中 CMIP 受阻 

7.三維電鏡解析突觸超微結構
方法：

• 40nm切片三維電鏡重建
• 量化活性區(qū)面積/囊泡錨定數(shù)

結果：
 PHP使活性區(qū)面積擴大
錨定囊泡數(shù)增加
 Sema3a突變破壞結構-功能關聯(lián)

圖7 Sema3a 對結構性 PHP 是必需的 

8. PlexinA4-ITGB1受體復合物驗證
方法：

• 鄰近連接技術（PLA）檢測受體互作
• 原代神經元shRNA雙重KD
• ITGB1激活構象抗體標記

結果：
 PlexinA4-ITGB1形成突觸前復合體
雙重KD選擇性阻斷PHP
 PHP誘導ITGB1構象激活
跨物種核心證據(jù)：果蠅NMJ同源通路驅動囊泡重分配（討論節(jié)）

圖8 PlexinA4 和 ITGB1 對 PHP 是必需的 

研究結論：
本研究首次揭示Sema3a-PlexinA4-ITGB1軸是跨突觸類型的通用穩(wěn)態(tài)語言：其機制突破體現(xiàn)為驅動囊泡從靜息池向釋放池毫秒級重分配，同步維持突觸超微結構中活性區(qū)面積與囊泡錨定數(shù)的精確關聯(lián)；在疾病破局層面，該通路為神經退行性疾病提供全新干預靶點——阿爾茨海默病的突觸失效可通過Sema3a激動劑修復，癲癇異常放電可經ITGB1調控再平衡；進化啟示揭示該通路從果蠅神經肌肉接頭到人類海馬突觸的4億年保守性，印證"神經韌性"是生命體的進化剛需。基于此，臨床轉化前瞻包括：研發(fā)Sema3a鼻腔噴霧劑靶向增強阿爾茨海默病突觸穩(wěn)態(tài)，設計PlexinA4小分子調節(jié)劑精準控制癲癇病灶放電，以及以囊泡轉運效率為生物標志物開發(fā)神經退行病變早期診斷新技術。

參考文獻：Peter H. Chipman, Unghwi Lee, Brian O. OrrRichard D. Fetter, and Graeme W. Davis. A unifying mechanism for presynaptic homeostatic plasticity at mammalian peripheral and central synapses, Neuron. Published online June 30, 2025. doi:10.1016/j.neuron.2025.05.030. IF: 15.0 Q1.

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學習。

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