角蛋白基因
角蛋白基因隸屬于中間絲基因家族，且規模最為龐大，在人類中間絲基因產物中，半數皆為角蛋白。目前已鑒定出 54 種人類角蛋白，其中 37 種于上皮細胞表達，17 種與毛發相關。這些基因由一對原始基因經漫長的復制與序列變異進化而來，且并非隨機分布于染色體，而是高度集中在兩個特定區域。具體而言，28 種 Ⅰ 型角蛋白基因，除 K18 定位于 12 號染色體外，大多位于 17q21；26 種 Ⅱ 型角蛋白基因則定位于 12q13，這種獨特定位暗示其在進化中存在特殊調控機制，深刻影響著角蛋白功能。

在基因結構上，Ⅰ 型和 Ⅱ 型角蛋白基因存在相似性，擁有共同的內含子 / 外顯子交界。一般情況下，Ⅰ 型包含 8 個外顯子和 7 個內含子，Ⅱ 型有 9 個外顯子和 8 個內含子，不過也有少數例外。盡管同屬一個基因家族，各角蛋白基因的核酸序列卻差異顯著，其中央 α 螺旋區核酸序列同源性僅 30%-40%，遠低于其他同類中間絲基因（60%-75%）。這種序列差異賦予不同角蛋白獨特功能，以契合不同組織與細胞需求。

角蛋白中間絲的特性
角蛋白作為表皮及毛發角質形成細胞內的主要結構蛋白，是上皮細胞的顯著標志。其形成的角蛋白中間絲直徑 8-10nm，處于肌纖維（6nm）與微小管（23nm）之間，因而歸屬于中間絲家族。中間絲的核心結構為長約 47nm、由約 310 個氨基酸組成的中央桿狀 α 螺旋功能區，分子量約 38kD。該區域氨基酸按每 7 個一組（abcdefg）n 重復排列，a 和 d 位為非極性基因，其余為極性或帶電荷基因，此排列使中央 α 螺旋區由 4 個螺旋狀結構通過短連接區隔開。在溶液中，中間絲纖維借此結構自發聚合，依次形成螺線狀二聚體、四聚體、八聚體，最終構建成直徑 10nm 的纖維絲，這些纖維絲常聚集成張力絲，貫穿細胞質，與相鄰角質形成細胞的橋粒復合體以及表 - 真皮交界處的半橋粒復合體相連，為細胞提供強大機械支撐，維持細胞形態與穩定性。

基于氨基酸序列、電荷、大小、免疫學特征以及與羊毛的同源性，人類角蛋白分為 Ⅰ 型（酸性，分子量 40-63kD，涵蓋 K10-K20）和 Ⅱ 型（中性或堿性，分子量 53-67kD，包括 K1-K9）兩大家族。兩大家族角蛋白在結構與功能上既有共性又有差異，除具備中間絲纖維普遍特征外，還呈現獨特性質：不同角蛋白基因核酸序列變異大，奠定了多樣性與功能特異性基礎；角蛋白表達具有高度組織特異性，僅見于上皮組織；角蛋白纖維由 Ⅰ 型和 Ⅱ 型以 1:1 比例聚合形成異種二聚體，區別于其他中間絲的同種二聚體，且其特定配對表達受細胞類型、組織類型、發展階段、分化狀況以及疾病等多種因素影響。

角蛋白的表達特異性還體現在分化特異性上。表皮基底層未分化細胞與向表面移行的不同分化程度角質形成細胞，表達的角蛋白種類有別。各角蛋白間核酸序列差異明顯，但 α 螺旋區氨基酸序列同源性較高。不同 Ⅱ 型角蛋白間 α 螺旋區同源性可達 60% 以上，2B 區更是在 67%-87% 之間；Ⅰ 型角蛋白之間 2B 區氨基酸序列同源性變異較大，在 47%-95% 范圍。而兩型角蛋白間 2B 區同源性相對較低，為 31%-42%。與之形成鮮明對比的是，角蛋白的 N（氨基）和 C（羧基）末端序列變異極大，大小、序列以及一、二級結構各不相同，這使得角蛋白在不同細胞環境和生理過程中，能發揮特定功能，如參與細胞間信號傳導、調節細胞分化和增殖等。

角蛋白在表皮的表達模式
角蛋白在表皮不同層次呈現特異性表達模式，并與角蛋白相關蛋白協同作用。基底層主要表達 K5/K14 角蛋白，為表皮生長和修復提供基礎結構支持。隨著細胞向表層分化進入棘層，除 K5/K14 外，K1/K10 開始表達，同時內披蛋白作為角蛋白相關蛋白出現，參與維持細胞間連接和表皮韌性。顆粒層中，K1/K10、K5/K14 持續表達，絲聚合蛋白、兜甲蛋白等角蛋白相關蛋白也參與其中，這些蛋白相互作用有助于形成角質層前體結構。在角質層，K1/K10 是主要角蛋白，與兜甲蛋白、內披蛋白等共同構成角質包膜，發揮保護皮膚免受外界環境侵害的關鍵作用。這種在表皮各層的特異性表達，反映了角蛋白在皮膚發育和維持過程中的動態變化：基底層角蛋白表達為表皮干細胞增殖和分化提供必要結構基礎；棘層和顆粒層多種角蛋白和相關蛋白協同作用，促進細胞分化和表皮屏障功能逐漸形成；角質層角蛋白與相關蛋白構建的緊密結構，最終形成皮膚的第一道防線，有效防止水分丟失、抵御病原體入侵等。

角蛋白缺陷引發的皮膚疾病
角蛋白的先天缺陷往往會引發多種遺傳性皮膚疾病。單純性大皰性表皮松解癥（EBS）是典型的常染色體遺傳性水皰病，發病可呈顯性或隱性，患者自出生患病，輕微外傷即可誘發大皰，臨床上分為三型。自 20 世紀 80 年代起發現角蛋白纖維異常凝聚與 EBS 相關，1991 年攜帶突變 K14 基因的轉基因鼠出現類似人類 EBS 癥狀，明確其與 K14 或 K5 基因的突變有關。后續研究表明，EBS 患者的 K14 或 K5 基因存在點突變或小段缺失，導致角蛋白氨基酸序列改變，不同亞型 EBS 基因突變位點各有特點，如 D-M EBS 患者常見 K14 角蛋白中央 α 螺旋區 1A 部位的突變，W-C EBS 多為 K5 基因的點突變，隱性 K?ebner EBS 患者的 K14 基因存在特殊突變導致 K14 角蛋白截斷。

大皰性先天性魚鱗病樣紅皮病（BCIE），又稱表皮松解性角化過度型魚鱗病，是常染色體顯性遺傳性大皰病，患者出生即發病，組織學表現為典型的表皮松解性角化過度。轉基因鼠和患者基因分析顯示，K10 或 K1 的突變是致病主因，常見突變類型為 K10 1A 區的點狀突變。與之相關的 Siemens 大皰性魚鱗病是一種輕型病變，主要由 K2e 突變引起，病變局限于顆粒層。

EH 型表皮痣患者部分子女會出現 EH 病變，患者自身為 K10 角蛋白突變鑲嵌型，即突變僅在皮損處表皮檢出，推測這種鑲嵌型是由于受精卵后不同細胞克隆增生，其中一組 K10 基因發生突變所致。

表皮松解性掌跖角化病（EPPK）在組織學上同樣表現為表皮松解性角化過度，但病變局限于掌跖部，由掌跖部位特異性角蛋白 K9 突變引起，常見突變為 1A 區第 162 基因的 C→T 突變。

先天性厚甲癥過去未被認為與角蛋白異常有關，近年來研究發現其與 K17、K16 或 K6 的點突變相關，患者表現為甲增厚、營養不良，有時伴有毛發缺陷及掌跖角化過度。

念珠狀毛發是常染色體顯性遺傳性疾病，患者毛干粗細不均呈念珠狀，毛發脆弱易斷，研究發現毛發角蛋白基因 HB1、HB3 或 HB6 的突變是致病因素，不同基因的突變位點存在差異。

此外，在一些表皮疾病中，角蛋白表達雖因繼發性調控改變而非原發性基因缺損，但也發生變化，如銀屑病患者角質形成細胞中，K16 及 K17 是增生過度的標志；表皮創傷或內環境不穩定時，K1 及 K10 表達減少，K6 或 K16 表達增多；表皮癌變如鱗狀細胞癌時，K1 及 K10 表達降低，K8 及 K18 表達升高。這些變化對于判斷表皮分化狀況和鑒別原發性病因具有重要意義。

小結
角蛋白從基因結構、中間絲特性、表皮表達模式到與皮膚疾病的緊密關聯，構成了一個復雜而有序的體系。深入研究角蛋白，不僅有助于全面理解皮膚生物學特性，還為皮膚相關疾病的診斷、治療以及新型藥物和護膚品研發提供了堅實理論依據。