提起基因編輯小鼠，不少實(shí)驗(yàn)室的第一反應(yīng)都是“頭大”。好不容易拿到幾只模型鼠，卻發(fā)現(xiàn)數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，擴(kuò)繁成了燃眉之急。然而，合籠N周，遲遲不見雌鼠懷孕；好不容易盼到仔鼠呱呱墜地，母鼠卻突然上演全鼠宴……

小鼠久配不孕究竟卡在哪一環(huán)？食崽慘劇又該如何緊急剎車？今天咱們就來一次“問題+對(duì)策”打包拆解，把繁育路上的坑一次填平。

小鼠無法懷孕的原因有哪些？有哪些解決方案？

01 種鼠因素
（1）年齡與健康
性成熟不足： 雄鼠年齡太小（通常需要6~8周齡以上才性成熟，但最佳繁殖期在2~6月齡）。

年齡過大/精子質(zhì)量下降： 老年雄鼠（通常8~12個(gè)月以上）精子數(shù)量、活力、畸形率可能不理想。

（2）生殖系統(tǒng)異常

雌鼠陰道隔或陰道閉鎖、雄鼠生殖器損傷或一場等導(dǎo)致無法交配。

左圖為正常小鼠陰道；右圖為不正常小鼠陰道。箭頭所示為陰道隔，該縱向組織可能會(huì)導(dǎo)致妨礙小鼠交配，并且在動(dòng)物生產(chǎn)時(shí)一定會(huì)導(dǎo)致難產(chǎn)。

 解決方案
淘汰老齡或異常種鼠，選擇6~8周齡、體態(tài)健康（被毛光澤、四肢有力等）、生殖器官正常的年輕優(yōu)質(zhì)種鼠。

02 環(huán)境因素
（1）噪音與光照：高強(qiáng)度噪音或夜晚亮光干擾小鼠晝夜節(jié)律，交配意愿降低。
（2）飼養(yǎng)條件：氨濃度過高（墊料未及時(shí)更換）、溫度濕度不適宜、缺乏筑巢材料等。

 解決方案
（1）保持安靜、暗環(huán)境，提供棉絮或軟木絮等筑巢材料。
（2）定期更換墊料，控制溫度（20~26℃）和濕度（40~70%）。

03 營養(yǎng)與感染
（1）營養(yǎng)失衡：脂類或蛋白質(zhì)攝入異常、缺乏生育酚（維生素E）。
（2）病原體感染：如肺支原體感染可導(dǎo)致不孕或胚胎吸收。

 解決方案
（1）補(bǔ)充瓜子、堅(jiān)果等生育酚來源，調(diào)整均衡飼料。
（2）進(jìn)行生物凈化或使用SPF級(jí)小鼠，避免病原體干擾。

04 遺傳與基因型問題
（1）基因編輯影響了生殖器官發(fā)育、配子形成、性激素合成或交配行為的基因，導(dǎo)致不育或生育力嚴(yán)重下降。
（2）胚胎致死性：某些基因型（如純合敲除）可能導(dǎo)致小鼠胚胎期死亡，無法獲得純合子后代。
（3）純合子不育：純合子存活但無法繁殖（如生殖缺陷、體質(zhì)虛弱），只能通過雜合子交配維持品系。
（4）基因表達(dá)干擾：Cre工具鼠的漏表達(dá)可能影響生殖細(xì)胞。

 解決方案
（1）通過雜合子交配驗(yàn)證胚胎存活能力，或改用條件性敲除策略。
（2）采用體外受精（IVF）或胚胎移植（ET）技術(shù)繞過自然交配障礙。

了解了以上小鼠無法懷孕的原因之后，該如何正確的進(jìn)行交配呢？

01 推薦配種方式
（1）配種比例：推薦1雄鼠配2雌鼠（1:2），避免飼養(yǎng)密度過高導(dǎo)致環(huán)境惡化。
（2）合籠順序：先放入雄鼠適應(yīng)至少1小時(shí)，再加入雌鼠，減少攻擊行為。
（3）基因型配對(duì)：首建鼠（如轉(zhuǎn)基因或基因敲除小鼠）需與野生型小鼠交配，避免首建鼠之間互配。條件性敲除小鼠（如Flox小鼠）需與Cre工具鼠交配以實(shí)現(xiàn)組織特異性敲除。

02 推薦配種時(shí)間
（1）性成熟期：在適宜的周齡配種。小鼠通常在6~8周齡配種，最遲不超過3月齡。不能太早，太早了母鼠還沒發(fā)育好，也不能太晚，太晚了繁殖性能會(huì)下降。（需要注意的是，小鼠的繁育能力是品系依賴性的；C57BL/6等近交系繁育性能一般低于封閉群小鼠）。
（2）發(fā)情期：雌鼠可優(yōu)先挑選發(fā)情雌鼠進(jìn)行交配。
（3）血配（產(chǎn)后交配） ：雌鼠產(chǎn)后12-24小時(shí)內(nèi)發(fā)情，可利用該特征進(jìn)行再次交配，提高受孕率。
（4）晝夜節(jié)律：嚴(yán)格維持12小時(shí)光照/12小時(shí)黑暗的周期，確保至少10小時(shí)連續(xù)黑暗以促進(jìn)發(fā)情。

若自然配種困難，可借助快速擴(kuò)繁技術(shù)：
1. 體外受精（IVF）
利用少量雄鼠精子與卵母細(xì)胞體外結(jié)合，移植至假孕母鼠體內(nèi)，短期內(nèi)獲得大量同周齡子代。

2. 胚胎移植（ET） 
將基因編輯胚胎移植至健康受體母鼠，解決母鼠帶哺能力差或感染問題。

3. 精子凍存與復(fù)蘇
保存珍貴品系精子，避免斷代風(fēng)險(xiǎn)。

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