來源：生信人

巨噬細胞（Macrophages）是固有免疫系統的重要組成部分，可以根據免疫微環境中不同刺激信號呈現不同的功能狀態，具有極高的可塑性，這一過程現象被稱為巨噬細胞極化（macrophage polarization）。

巨噬細胞極化類型和功能：

• M1型（經典激活）：具有促炎、抗菌、抗腫瘤功能，分泌IL-6、IL-12、ROS等促進Th1免疫應答。
• M2型（替代活化）：M2a:參與寄生蟲免疫、組織修復；M2b：免疫復合物/TLR激動劑誘導，免疫調節；M2c：IL-10/糖皮質激素誘導，免疫抑制；M2d：腫瘤相關，促血管生成。

信號通路：

• M1通路：TLR/NF-κB通路；STAT1通路
• M2通路：STAT6/PPARγ通路；IRF4/AMPK通路（調控代謝重編程和M2相關基因）

代謝特征：

• M1：依賴糖酵解（Warburg效應），產生ATP和乳酸。
• M2：依賴氧化磷酸化和脂肪酸氧化，線粒體活性增強。

當以巨噬細胞極化“macrophage polarization”在CNS（Cell、Nature、Science）雜志上檢索近一個月接受發表文章，發現Cell及子刊共計87篇，Nature 及子刊共計121篇；Science及子刊共計13篇。

跟著CNS的腳步，讓我們一起來探索巨噬細胞極化與免疫微環境的關系吧~

一、動脈粥樣硬化中脂質代謝與巨噬細胞極化的相互作用

本文深入探討了動脈粥樣硬化（AS）進程中脂質代謝與巨噬細胞極化之間的相互作用關系。AS是一種慢性炎癥性疾病，脂質代謝異常和巨噬細胞功能失調在其發生發展中至關重要。巨噬細胞作為脂質代謝和炎癥反應的關鍵參與者，其極化狀態與脂質代謝密切相關，二者相互影響，共同推動AS進展。

• 氧化型低密度脂蛋白（ox - LDL）：ox - LDL是AS發生發展的關鍵因素，它可通過 Toll 樣受體（TLR）、清道夫受體等途徑激活巨噬細胞，促使其向促炎的M1型極化，分泌白細胞介素-6（IL - 6）、腫瘤壞死因子-α（TNF - α）等促炎細胞因子，加劇炎癥反應，促進AS發展。
• 脂肪酸（FAs）：不同類型FAs對巨噬細胞極化影響各異。飽和脂肪酸可激活核因子-κB（NF-κB）信號通路，誘導巨噬細胞向M1型極化；而不飽和脂肪酸，如ω-3多不飽和脂肪酸，能通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）等途徑，促進巨噬細胞向抗炎的M2型極化，發揮抗AS作用。

• M1型巨噬細胞：M1型巨噬細胞高表達清道夫受體，如CD36，大量攝取ox-LDL，形成泡沫細胞，促進脂質在血管壁內沉積。同時，M1型巨噬細胞分泌的炎癥因子會干擾膽固醇逆向轉運相關蛋白的表達和功能，阻礙膽固醇從血管壁清除，加重脂質代謝紊亂。
• M2型巨噬細胞：M2型巨噬細胞表達較多的載脂蛋白E（ApoE）和膽固醇轉運蛋白ABCA1，促進膽固醇逆向轉運，將血管壁內的膽固醇轉運至肝臟進行代謝清除，改善脂質代謝，抑制AS進展。
• 相互作用的分子機制：PPAR家族、肝X受體（LXR）等核受體在脂質代謝與巨噬細胞極化的相互調控中起關鍵作用。PPAR激活后，一方面調節脂質代謝相關基因表達，另一方面抑制 NF-κB信號通路，減少促炎細胞因子分泌，促使巨噬細胞向M2型極化LXR可通過調控ABCA1等膽固醇轉運蛋白表達，影響脂質代謝，同時調節巨噬細胞極化相關基因，抑制炎癥反應。

二、MASLD中己糖激酶2通過組蛋白乳酸化介導的肝臟巨噬細胞代謝應激和炎癥負擔

本文揭示了己糖激酶2（HK2）通過組蛋白乳酸化介導肝臟巨噬細胞代謝應激和炎癥反應。研究銅鼓細胞和動物模型實驗，驗證了HK2的作用。

三、瓜氨酸調節小鼠巨噬細胞代謝和炎癥以對抗衰老

研究人員對不同年齡小鼠的腦、肝組織和血清進行非靶向代謝組學分析，發現瓜氨酸隨衰老顯著下調（圖1）。為探究其作用，在體外實驗中，用活性氧誘導細胞衰老模型處理小鼠胚胎成纖維細胞，補充瓜氨酸可減少DNA損傷、抑制衰老相關β-半乳糖苷酶活性、降低衰老相關炎性細胞因子水平。在原代骨髓來源的巨噬細胞（BMDMs）實驗中也得到類似結果，且這些效果在年輕細胞中不明顯。

體內實驗中，給老年小鼠長期補充瓜氨酸，能降低體重、減輕脾臟和肝臟重量，減少炎癥，改善衰老相關表型（圖3）。進一步研究發現，瓜氨酸是炎癥的內源性代謝拮抗劑，能調節巨噬細胞代謝和炎癥。巨噬細胞在衰老過程中，其抗炎功能失調，而瓜氨酸可通過調節 mTOR-HIF1α-糖酵解信號通路，抑制巨噬細胞的促炎反應，對巨噬細胞極化產生影響（圖5）。

圖3

圖5

研究還揭示衰老時巨噬細胞中瓜氨酸缺乏是由于Nos2表達下降。這項研究表明，瓜氨酸補充劑有望成為對抗衰老相關變化的有效療法。不過，研究僅以雄性小鼠為模型，未來還需研究性別因素對代謝變化的影響