發(fā)表期刊：Journal of Clinical Investigation
影響因子：13.3
發(fā)表年份：2023
作者單位：英國牛津大學(xué)腫瘤學(xué)系
DOI:10.1172/JCI168277

研究背景 免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）阻礙了CD8+ T細(xì)胞的浸潤，是導(dǎo)致結(jié)直腸癌（CRC）患者預(yù)后較差的重要因素之一。傳統(tǒng)的化放療在結(jié)直腸癌中的效果有限，大量患者無法實(shí)現(xiàn)完全病理緩解。因此，研究如何提高放療效果成為當(dāng)務(wù)之急。本研究通過整合篩選，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體受體C5aR1是一個(gè)可藥物靶點(diǎn)，并探索其在改善放療效果中的作用機(jī)制 。
  免疫抑制微環(huán)境會導(dǎo)致腫瘤 T 細(xì)胞浸潤不良，并與結(jié)直腸癌患者總生存率降低有關(guān)。如何改善這些腫瘤的治療反應(yīng)仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。研究者采用綜合篩選方法來識別癌癥特異性弱點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體受體C5aR1是一個(gè)可藥物治療的靶點(diǎn)，抑制該靶點(diǎn)可改善放療效果，即使在顯示免疫抑制特征和CD8+ T細(xì)胞浸潤較差的腫瘤中也是如此。雖然 C5aR1 因其在免疫區(qū)的作用而聞名，但研究者發(fā)現(xiàn) C5aR1 也在惡性上皮細(xì)胞上大量表達(dá)，這突顯了潛在的腫瘤細(xì)胞特異性功能。C5aR1 靶向?qū)е履[瘤而非正常組織中 NF-κB 依賴性凋亡增加，這表明在惡性細(xì)胞中，C5aR1 主要調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)。總之，這些數(shù)據(jù)揭示了補(bǔ)體基因表達(dá)的增加是輻照腫瘤應(yīng)激反應(yīng)的一部分，靶向 C5aR1 可以改善放療，即使是對具有免疫抑制特征的腫瘤也是如此。
研究方法

• 數(shù)據(jù)挖掘與基因篩選：利用CanSAR和DepMap數(shù)據(jù)庫，從補(bǔ)體通路中篩選與放療反應(yīng)相關(guān)的靶基因，篩選出C5aR1等候選基因。
• 體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：在小鼠模型中，利用RNA測序分析放療后差異表達(dá)的基因及通路，并使用C5aR1特異性抑制劑PMX205評估對腫瘤生長和細(xì)胞凋亡的影響。
• 臨床相關(guān)性分析：結(jié)合患者組織樣本中的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和組織染色，驗(yàn)證C5aR1在不同腫瘤亞型中的表達(dá)特征及其與預(yù)后之間的關(guān)聯(lián) 。

研究成果 1.C5aR1的表達(dá)與腫瘤預(yù)后密切相關(guān) 在CRC患者中，高表達(dá)C5aR1與較差的無病生存期顯著相關(guān)。放療誘導(dǎo)腫瘤中C5aR1表達(dá)升高，表明其可能作為腫瘤細(xì)胞對放療的應(yīng)激響應(yīng)機(jī)制之一 。
2. PMX205增強(qiáng)放療敏感性 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，PMX205通過抑制C5aR1活性顯著提高了放療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，而對正常組織影響較小，顯示出治療的選擇性。
3. C5aR1的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制 通過調(diào)控NF-κB信號通路，C5aR1促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的存活。PMX205通過抑制NF-κB相關(guān)的抗凋亡基因（如BCL2家族基因），增強(qiáng)了放療效果 。
4. 免疫微環(huán)境作用的獨(dú)立性 盡管PMX205未顯著增加腫瘤中CD8+ T細(xì)胞的浸潤，但仍能改善腫瘤的放療反應(yīng)，說明其主要作用機(jī)制為直接影響腫瘤細(xì)胞命運(yùn) 。
臨床意義與展望 本研究明確了C5aR1作為放療敏感性調(diào)控的潛在靶點(diǎn)，并證明其抑制劑PMX205具有顯著的抗腫瘤作用且毒性低。這為治療免疫“冷”腫瘤（CD8+ T細(xì)胞低浸潤）提供了新的思路，也為開發(fā)針對難治性腫瘤的精準(zhǔn)放療策略奠定了基礎(chǔ)。未來需進(jìn)一步探索C5aR1在其他癌癥類型中的作用，并推進(jìn)PMX205的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其療效與安全性 。
設(shè)備應(yīng)用 在存活率研究中，使用JuLI? Stage活細(xì)胞成像分析系統(tǒng)在第 0 天和第 3 天對樣本進(jìn)行拍攝后，使用JuLI STAT分析軟件計(jì)算存活率。