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2025年4月17日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部張智/曹鵬、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)第一附屬醫(yī)院李娟團隊在Nature Communications期刊發(fā)表題為“A neural circuit for sex-dependent conditioned pAIn hypersensitivity in mice”的研究文章。本文綜合以往研究進展，發(fā)現(xiàn)了一種雄性特異的情境痛敏現(xiàn)象，即當再次暴露于疼痛相關(guān)情境后，雄性痛覺閾值顯著降低，但雌性不變，并揭示了該模型下疼痛性別差異的潛在神經(jīng)機制。
 

圖1：再次暴露于疼痛相關(guān)情境，雄鼠的痛覺閾值降低，而雌鼠的痛覺閾值不變

研究人員發(fā)現(xiàn)，當再次暴露于疼痛相關(guān)情境后，雄鼠的痛覺閾值降低，而雌鼠的痛覺閾值不變。對模型下雌雄小鼠的多個腦區(qū)進行c-Fos免疫熒光染色，發(fā)現(xiàn)位于下丘腦的內(nèi)側(cè)視前區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元（Glu^mPOA）顯著激活，且雌雄差異性最大。在體光纖和多通道電生理記錄顯示，疼痛情境下雄鼠Glu^mPOA神經(jīng)元活性上升，而雌鼠不變。

圖2：疼痛情境下雄鼠Glu^mPOA神經(jīng)元活性上升，而雌鼠不變

mPOA腦區(qū)集中分布了各種類型的激素受體，能夠響應(yīng)激素水平變化并調(diào)節(jié)多種性二態(tài)行為。性激素作為在不同性別中差異表達的重要物質(zhì)，同樣參與性別差異的感知覺變化。通過人為激素剝奪和激素補償，發(fā)現(xiàn)游離睪酮是介導(dǎo)雄鼠情境痛敏的關(guān)鍵因素。使用在體微透析聯(lián)合酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)以及膜片鉗全細胞記錄，研究人員發(fā)現(xiàn)疼痛情境下雄鼠mPOA腦區(qū)內(nèi)游離睪酮水平增高，并通過作用于GlumPOA神經(jīng)元上的雄激素受體增強神經(jīng)元興奮性，進而介導(dǎo)雄性特異的情境痛敏行為。

圖3：游離睪酮是雄性情景痛覺過敏所必需的

然而，mPOA并非經(jīng)典的疼痛相關(guān)腦區(qū)。為了進一步探究 GlumPOA神經(jīng)元激活導(dǎo)致疼痛的潛在神經(jīng)環(huán)路，本文綜合運用病毒示蹤及在體光纖記錄等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)GlumPOA神經(jīng)元通過支配腹外側(cè)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中的GABA能神經(jīng)元（GABAvlPAG）介導(dǎo)雄性特異的情境痛敏行為。

圖4：Glu^mPOA神經(jīng)元→GABA^vlPAG介導(dǎo)雄性特異的情境痛敏行為

本研究以下丘腦性二態(tài)核團和性激素為切入點，解析雌性和雄性大腦局部腦區(qū)功能的差異，深入挖掘特異的性激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，探索性別二態(tài)核團與疼痛調(diào)制關(guān)鍵腦區(qū)的結(jié)構(gòu)連接和功能。本研究將提升當前疼痛研究領(lǐng)域?qū)τ谛詣e差異的關(guān)注和思考，為疼痛的基礎(chǔ)理論及雌雄差異的神經(jīng)機制提供補充和研究新范式，同時也為鎮(zhèn)痛新靶點的發(fā)現(xiàn)和性別特異的疼痛療法提供新思路。

創(chuàng)作聲明：本文是在原英文文獻基礎(chǔ)上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學(xué)習(xí)。

文獻參考：Zhang, M., Ni, Z., Ma, J. et al. A neural circuit for sex-dependent conditioned pain hypersensitivity in mice. Nat Commun 16, 3639 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58851-x

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