在生物技術(shù)的前沿領(lǐng)域，AI 正在掀起一場蛋白質(zhì)研究的革命。AI 幫助科學(xué)家以前所未有的精度預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能、從頭設(shè)計(jì)新型蛋白質(zhì)、解開生命分子層面的奧秘。蛋白質(zhì)生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步，如 AlphaFold 和人工智能驅(qū)動技術(shù)，不僅改寫了蛋白質(zhì)研究的規(guī)則，也為從藥物開發(fā)到疾病診斷和合成生物學(xué)等各個領(lǐng)域帶來了許多可能性。

人工智能在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測中的作用
蛋白質(zhì)研究一直是生物技術(shù)領(lǐng)域中的核心難題，其復(fù)雜性源于蛋白質(zhì)多樣的三維結(jié)構(gòu)和動態(tài)特性。長期以來，科學(xué)家們一直使用X射線晶體學(xué)、核磁共振（NMR）和冷凍電子顯微鏡等傳統(tǒng)工具來解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。然而，這些方法往往成本高昂、耗時(shí)，并對特定蛋白質(zhì)類型的解析存在局限性。這些傳統(tǒng)技術(shù)在應(yīng)對蛋白質(zhì)的動態(tài)性和環(huán)境依賴性方面也有較大挑戰(zhàn)，導(dǎo)致實(shí)際解析的結(jié)構(gòu)可能無法準(zhǔn)確反映蛋白質(zhì)在生理條件下的狀態(tài)。科學(xué)家們亟需新的工具，能夠更快速、高效、低成本地完成復(fù)雜蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測與解析，以滿足現(xiàn)代生命科學(xué)研究的需求。

AI如何突破蛋白質(zhì)研究困境？
隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和算法的不斷進(jìn)步，科學(xué)家們開始探索使用人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)方法來解決蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測問題。

2020年，DeepMind團(tuán)隊(duì)推出了突破性工具AlphaFold，并經(jīng)歷了不斷的發(fā)展和完善。該模型利用深度學(xué)習(xí)精確預(yù)測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，顯著提升了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的準(zhǔn)確性和速度，為生物學(xué)研究帶來了革命性進(jìn)展。AlphaFold 使用深度學(xué)習(xí)模型，通過分析多序列比對 (MSA) 中的進(jìn)化協(xié)變數(shù)據(jù)，預(yù)測氨基酸殘基之間的距離，從而揭示蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的空間構(gòu)造。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)會預(yù)測一個 “距離圖 ”或殘基-殘基距離的概率圖，為折疊過程提供指導(dǎo)。利用這些距離信息，該模型會進(jìn)行優(yōu)化（如梯度下降），以確定蛋白質(zhì)的最終三維結(jié)構(gòu)。

2020年，AlphaFold 2.0在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽CASP14上一鳴驚人，獲得了98.5%的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測率。作為 Alphafold 的升級版本，它能在幾分鐘內(nèi)預(yù)測出典型蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，精度通常在1 ? 以內(nèi)，接近碳原子寬度（約1.4 ?）。這種精確度代表了計(jì)算生物學(xué)的重大飛躍，為了解蛋白質(zhì)折疊的復(fù)雜性提供了強(qiáng)有力的工具。

AlphaFold 2.0 引入了一種名為 Evoformer 的先進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)。該架構(gòu)利用進(jìn)化和空間關(guān)系處理多序列比對（MSA）和成對殘基信息。通過三角更新和注意力機(jī)制，幫助模型捕捉遠(yuǎn)程依賴性和空間關(guān)系，這對準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)折疊至關(guān)重要。它還包括一個結(jié)構(gòu)模塊，直接預(yù)測三維原子坐標(biāo)，并采用循環(huán)機(jī)制進(jìn)行迭代優(yōu)化。通過端到端訓(xùn)練和獨(dú)特的自蒸餾過程，AlphaFold 2達(dá)到了接近實(shí)驗(yàn)的精度，能夠預(yù)測以前具有挑戰(zhàn)性的復(fù)雜和新型結(jié)構(gòu)。

AlphaFold 2.0 模型架構(gòu)

2021年， David Baker的團(tuán)隊(duì)推出了革命性工具RoseTTAFold。這一開源蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測工具采用了獨(dú)特的三軌網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，能夠同時(shí)處理序列、距離和坐標(biāo)信息，使得預(yù)測的精準(zhǔn)度和速度顯著提高。

• 序列軌道：處理氨基酸序列信息。
• 距離軌道：處理氨基酸對之間相互作用的信息。
• 坐標(biāo)軌道：處理局部結(jié)構(gòu)特征，如二級結(jié)構(gòu)和溶劑可及性。

RoseTTAFold 的三維軌道架構(gòu)

該模型在不同通道中同時(shí)處理序列、距離和坐標(biāo)信息，通過通道間的信息不斷交換來迭代完善蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。RoseTTAFold的設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了一種多任務(wù)學(xué)習(xí)方法，可以同時(shí)優(yōu)化多個相關(guān)任務(wù)，如距離圖預(yù)測、角度圖預(yù)測和接觸圖預(yù)測，有助于提高整體預(yù)測精度。

人工智能在蛋白質(zhì)功能預(yù)測中的作用
蛋白質(zhì)的功能是在基因本體（GO）中被定義的，其依據(jù)分子功能（MFO）、在生物過程里的作用（BPO）以及在細(xì)胞成分中的位置（CCO）來對蛋白質(zhì)實(shí)施分類。借助對同源蛋白質(zhì)的注釋，諸如UniProtKB/Swiss - Prot這類數(shù)據(jù)庫，為數(shù)千種生物以及超過55萬種蛋白質(zhì)提供了經(jīng)過整理的GO數(shù)據(jù)。

然而，數(shù)據(jù)庫中大部分蛋白質(zhì)缺少功能注釋，現(xiàn)有的注釋大多源于耗時(shí)的實(shí)驗(yàn)。基于AI的預(yù)測方法，融合了氨基酸序列、結(jié)構(gòu)信息以及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，使得蛋白質(zhì)功能預(yù)測更加高效，顯著提高了預(yù)測準(zhǔn)確性和速度。這為填補(bǔ)蛋白質(zhì)功能注釋的空白提供了可擴(kuò)展的解決方案。通過運(yùn)用深度學(xué)習(xí)和文獻(xiàn)知識，這些工具能夠更高效且更精準(zhǔn)地進(jìn)行功能預(yù)測，從而加深我們對蛋白質(zhì)在健康和疾病中所起作用的理解。

DeepGO是第一個基于深度學(xué)習(xí)的預(yù)測模型，它通過將深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于蛋白質(zhì)序列和相互作用數(shù)據(jù)來預(yù)測蛋白質(zhì)功能。該模型以蛋白質(zhì)的氨基酸序列作為輸入，使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNNs）從中提取特征。DeepGO還結(jié)合了蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，使模型能夠利用蛋白質(zhì)之間的功能關(guān)系。通過這種方法，DeepGO分配基因本體（GO）術(shù)語，根據(jù)分子功能、生物過程和細(xì)胞成分對蛋白質(zhì)功能進(jìn)行分類，這對全面的蛋白質(zhì)功能預(yù)測很有效果。

DeepGO-SE是一種用于蛋白質(zhì)功能預(yù)測的高級模型，它通過一種稱為近似語義蘊(yùn)含的過程，將基因本體 (GO) 中的知識納入其中。該模型的運(yùn)行分為三個關(guān)鍵步驟：
1. 構(gòu)建近似模型：利用GO的公理和蛋白質(zhì)功能斷言創(chuàng)建近似模型，其中ELEmbeddings以幾何表示法捕捉 GO 中的語義關(guān)系。
2. 蛋白質(zhì)嵌入和優(yōu)化：蛋白質(zhì)序列用預(yù)訓(xùn)練的ESM2模型的嵌入表示。然后在近似模型中對這些嵌入進(jìn)行定位，以最大限度地提高 “蛋白質(zhì)具有C功能 ”這樣的語句的可能性，從而指導(dǎo)精確的功能預(yù)測。
3. 多模型聚合：重復(fù)這個過程以生成多個模型，最終預(yù)測基于所有模型中都成立的真值，有效地捕捉蘊(yùn)含關(guān)系。

DeepGO-SE模型

ProteinMPNN是一種用于高效蛋白質(zhì)序列設(shè)計(jì)的深度學(xué)習(xí)模型，它繞過了傳統(tǒng)基于物理的方法（如Rosetta）的計(jì)算需求。通過直接從結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)并編碼空間關(guān)系， ProteinMPNN 能準(zhǔn)確預(yù)測折疊成目標(biāo)結(jié)構(gòu)的序列。該模型在設(shè)計(jì)復(fù)雜的組裝（如四面體納米粒子）和保持結(jié)合親和力（即使發(fā)生點(diǎn)突變）方面表現(xiàn)出色。該模型能夠創(chuàng)建各種類型的蛋白質(zhì)，包括單體、組裝體和納米顆粒，是提高蛋白質(zhì)溶解度、穩(wěn)定性和功能性的強(qiáng)大工具。

RFdiffusion采用創(chuàng)新方法，利用擴(kuò)散模型，通過迭代去噪，將蛋白質(zhì)骨架從最初的噪音細(xì)化為現(xiàn)實(shí)結(jié)構(gòu)。通過結(jié)合特定的結(jié)構(gòu)基序，它創(chuàng)造出多樣化、復(fù)雜的蛋白質(zhì)，以滿足特定需求，如對稱組裝體和功能基序。RFdiffusion在生成新型拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)方面的精確性使其能夠應(yīng)用于前沿領(lǐng)域，從治療支架到復(fù)雜結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。

利用RFdiffusion設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)

ProGen借鑒NLP的語言模型技術(shù)，生成反映進(jìn)化模式和生化特性的蛋白質(zhì)序列，從而能夠創(chuàng)建具有特定功能的序列。ProGen使用轉(zhuǎn)換器來模擬驅(qū)動穩(wěn)定性和功能性的序列特征，使其高度適用于各種應(yīng)用，從酶設(shè)計(jì)到生成具有特定結(jié)合親和力的序列。

利用條件語言建模生成人工蛋白質(zhì)

AlphaProteo專注于創(chuàng)建高親和力蛋白質(zhì)結(jié)合劑，利用結(jié)構(gòu)引導(dǎo)序列生成技術(shù)開發(fā)針對精確蛋白質(zhì)位點(diǎn)的結(jié)合劑。通過將生成模型與高級過濾器相結(jié)合。AlphaProteo在生產(chǎn)針對具有挑戰(zhàn)性的目標(biāo)（如病毒和癌癥相關(guān)蛋白質(zhì)）的結(jié)合劑方面表現(xiàn)出色，在許多情況下實(shí)現(xiàn)了亞納摩爾親和力。它能夠簡化粘合劑設(shè)計(jì)，減少優(yōu)化次數(shù)，為治療開發(fā)開辟了新的可能性。

AlphaProteo 在測試的七種目標(biāo)蛋白質(zhì)上都有較高的實(shí)驗(yàn)成功率。在濕實(shí)驗(yàn)室測試中，9% 到 88% 的候選分子成功結(jié)合，比其他方法高 5 到 100 倍；比現(xiàn)有最佳方法的結(jié)合親和力高 3 到 300 倍。

從AI蛋白設(shè)計(jì)到濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證
研究人員現(xiàn)在能夠直接從序列和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中生成針對特定功能（如結(jié)合親和力、穩(wěn)定性和催化活性）優(yōu)化的蛋白質(zhì)。然而，將這些計(jì)算設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)化為功能性、可靠的蛋白質(zhì)需要嚴(yán)格的濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，以確保結(jié)合親和力、穩(wěn)定性和生物活性等特性。在濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證過程中，科學(xué)家面臨許多挑戰(zhàn)，復(fù)雜蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)可能導(dǎo)致其在表達(dá)過程中出現(xiàn)折疊異常或形成無活性的聚集體，極大地降低表達(dá)效率。濕實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)反饋至關(guān)重要，可用于進(jìn)一步優(yōu)化AI模型，從而提高模型對未來設(shè)計(jì)的精準(zhǔn)度和有效性。

AI在蛋白質(zhì)科學(xué)中的應(yīng)用多樣性已經(jīng)在重塑藥物發(fā)現(xiàn)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和合成生物學(xué)。由David Baker等先驅(qū)孵化的公司正在使用深度學(xué)習(xí)來解決關(guān)鍵的生物學(xué)挑戰(zhàn)，包括藥物開發(fā)、多肽設(shè)計(jì)、小分子結(jié)合蛋白質(zhì)工程和新型材料合成。隨著AI加速和增強(qiáng)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的能力得到證明，其在生物技術(shù)中的作用預(yù)計(jì)將不斷增長，為定制療法和創(chuàng)新生物材料開辟新的可能性，并推動生命科學(xué)領(lǐng)域的邊界不斷拓展。

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