在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域，Trichostatin A（TSA，曲古抑菌素A，AbMole，M1753）無疑是一個備受矚目的明星分子。作為一種經(jīng)典的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，Trichostatin A以其獨(dú)特的作用機(jī)制和廣泛的應(yīng)用前景，頻繁出現(xiàn)在高分文獻(xiàn)中。今天，就讓我們深入探討一下，TSA為何如此受寵？   一、TSA的“神奇”作用機(jī)制 Trichostatin A（TSA，AbMole，M1753）是一種由鏈霉菌（Streptomyces hygroscoPIcus）產(chǎn)生的抗真菌抗生素。Trichostatin A通過抑制HDAC的活性，阻止組蛋白尾部賴氨酸殘基上乙酰基團(tuán)的去除，從而改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。Trichostatin A能夠抑制I類和II類HDAC家族的活性，通過增加組蛋白的乙酰化水平，調(diào)控基因表達(dá)，它的生物學(xué)效應(yīng)包括誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤增殖、誘導(dǎo)干細(xì)胞分化和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等。   二、科研中的“多面手”，TSA的廣泛應(yīng)用領(lǐng)域 Trichostatin A（曲古抑菌素A，AbMole，M1753）作為一種高活性和特異性的表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，在眾多領(lǐng)域中被廣泛使用。   1.腫瘤研究 Trichostatin A（TSA，AbMole，M1753）可通過抑制 HDACs，直接影響細(xì)胞增殖，激活胱天蛋白酶（caspase）途徑，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。也有大量證據(jù)表明TSA具有增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞識別的潛力，特別是通過誘導(dǎo)特異性腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)。例如TSA可誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞系中MAGE-A3表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞被MAGE-A3特異性T淋巴細(xì)胞識別。TSA還可調(diào)控與抗原加工和呈遞基因的表達(dá)，例如TSA可增強(qiáng) APM基因、MHCI 、共刺激分子（CD 40和CD 86）的表達(dá)，這些基因涉及各種腫瘤細(xì)胞中抗原肽的呈遞[1]。此外，Trichostatin A也可以通過抑制浸潤性巨噬細(xì)胞的活性和抑制髓源性抑制細(xì)胞（Myeloid-derived suppressor cells）的募集來影響腫瘤免疫微環(huán)境[2]。   2.干細(xì)胞 Trichostatin A（曲古抑菌素A，AbMole，M1753）可促進(jìn)胚胎干細(xì)胞 （ESC） 的形態(tài)和基因表達(dá)變化，它可激活分化標(biāo)志物（如Pdx1）來增強(qiáng)細(xì)胞分化[3]。當(dāng)Trichostatin A（AbMole，M1753）與Activin A（AbMole，M15046）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP4（AbMole，M9759）聯(lián)用時可誘導(dǎo)iPS（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）的心源性細(xì)胞分化[4]。在間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的研究中，TSA可抑制組蛋白H3的脫乙酰化，并作為一種有效的培養(yǎng)添加劑在培養(yǎng)擴(kuò)增過程中保持 MSCs 的原始特征，并促進(jìn)MSCs的增殖。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。   3.自身免疫疾病研究 Trichostatin A（TSA，AbMole，M1753）在自身免疫疾病的研究中也具有重要的應(yīng)用價值。有研究表明TSA通過抑制HDAC活性誘導(dǎo)凋亡，并抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生針對自身組織的抗體[5]。此外，TSA作為HDAC抑制劑，能夠抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞（RASF）的活力，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。TSA還可降低IL-17A 的產(chǎn)生，以及誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞轉(zhuǎn)換為致耐受性表型，并提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例[6]。通過上述多種方式，Trichostatin A可在動物模型中抑制多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病。   三、范例詳解 Adv Sci (Weinh). 2024 Oct;11(38):e2309755 高級別漿液性卵巢癌（HGSTOC）是一種具有強(qiáng)侵襲性的腫瘤，根據(jù)同源重組DNA修復(fù)途徑的缺陷狀態(tài)，可將HGSTOC分為同源重組缺陷型（HRD）和同源重組正常型（HRP）兩個亞型。上述文章首次對HRD和 HRP兩種HGSTOC腫瘤進(jìn)行了綜合 scRNA-seq 和 scTCR-seq 分析，發(fā)現(xiàn) HRD 和HRP存在不同的腫瘤免疫微環(huán)境，特別是 HRP 腫瘤組織高度富集表達(dá)HDAC1的上皮細(xì)胞和 M2 巨噬細(xì)胞。因此，科研人員提出了HDAC抑制劑（HDACis）可能是一種有效的抑制策略，并通過動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了驗(yàn)證。在具體的實(shí)驗(yàn)中，科研人員使用了由AbMole提供的Trichostatin A（AbMole，M1753）和Olaparib（AbMole，M1664）分別作為HDAC抑制劑和PARP抑制劑，進(jìn)行了動物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示Trichostatin A好Olaparib的組合方案有效抑制劑了SKOV3抑制小鼠腫瘤的增殖。 圖1. Photographs of tumor sizes and growth curve demonstrating superior tumor control effects of the HDAC inhibitor (TSA) and the combination therapy of PARPis + TSA in comparison to the control group[7]   AbMole是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。     參考文獻(xiàn)及鳴謝 [1] SCHNEKENBURGER M, DICATO M, DIEDERICH M F. Anticancer potential of naturally occurring immunoepigenetic modulators: A promising avenue? [J]. Cancer, 2019, 125(10): 1612-28. [2] PRZYCHODZEN B. Trichostatin A sensitivity signature across hematological cell lines [J]. Journal of Clinical Oncology, 39(15_suppl): e19521-e. [3] COZZOLINO F, IACOBUCCI I, MONACO V, et al. Lysines Acetylome and Methylome Profiling of H3 and H4 Histones in Trichostatin A-Treated Stem Cells [J]. International journal of molecular Sciences, 2021, 22(4). [4] LIM S Y, SIVAKUMARAN P, CROMBIE D E, et al. Trichostatin A enhances differentiation of human induced pluripotent stem cells to cardiogenic cells for cardiac tissue engineering [J]. Stem cells translational medicine, 2013, 2(9): 715-25. [5] LU Z P, JU Z L, SHI G Y, et al. Histone deacetylase inhibitor Trichostatin A reduces anti-DNA autoantibody production and represses IgH gene transcription [J]. Biochemical and biophysical research communications, 2005, 330(1): 204-9. [6] MISAKI K, MORINOBU A, SAEGUSA J, et al. AB0169?Trichostatin a induces CD8A positive tolerogenic dendritic cells and regulatory T cells in SKG mice, and ameliorates the severe arthritis [J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2012, 71: 647. [7] QIU J, REN T, LIU Q, et al. Dissecting the Distinct Tumor Microenvironments of HRD and HRP Ovarian Cancer: Implications for Targeted Therapies to Overcome PARPi Resistance in HRD Tumors and Refractoriness in HRP Tumors [J]. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 2024, 11(38): e2309755.