骨質(zhì)疏松和甲狀旁腺功能減退關(guān)鍵靶點(diǎn)PTH1R的結(jié)構(gòu)功能及相關(guān)實(shí)驗(yàn)介紹_abio生物試劑品牌網(wǎng)
甲狀旁腺激素1型受體（parathyroid hormone 1 receptor，PTH1R）是甲狀旁腺激素受體（PTHRs）成員之一，屬于B類G蛋白偶聯(lián)受體家族（GPCRs）。在人體內(nèi)，PTH1R是分布最廣、功能最為多樣的受體，廣泛存在于骨骼、腎臟、大腦、等多種組織中。PTH1R參與胚胎發(fā)育、機(jī)體代謝、鈣磷穩(wěn)態(tài)、腫瘤發(fā)生等多種生理過程。作為鈣穩(wěn)態(tài)的中心，PTH1R是骨質(zhì)疏松癥和甲狀旁腺功能減退癥的重要治療靶點(diǎn)。
PTH1R結(jié)構(gòu)與功能
PTH1R在鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、骨骼發(fā)育和體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。甲狀旁腺激素PTH和相關(guān)肽PTHrP是該受體的兩種內(nèi)源性配體。
PTH是調(diào)節(jié)血鈣穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子，是維持機(jī)體離子平衡及骨骼健康的核心分子。PTHrP是自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌因子，能夠刺激癌細(xì)胞增殖、抑制凋亡，并促進(jìn)與腫瘤相關(guān)的骨溶解。
兩種內(nèi)源性配體與PTH1R結(jié)合，能夠激活多條下游信號通路，如Gαs/cAMP/PKA、Gαq/PLC/PKC、Gα12/13/RhoA/PLD及ERK-1/2/MAPK等通路，如下圖所示。
PTH1R介導(dǎo)的cAMP/PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與骨組織中的合成代謝和腎臟鈣磷代謝密切相關(guān)，而PLC/PKC途徑則主要作用于腎臟，并受到cAMP/PKA負(fù)調(diào)節(jié)。PTH激活PTH1R遵循非經(jīng)典GPCR途徑，募集的β-arrestin能夠激活細(xì)胞外ERK1/2、延長PTH1R處的cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如下圖所示。因此，PTH能夠誘導(dǎo)cAMP持續(xù)激活，而PTHrP只誘導(dǎo)cAMP短暫激活，這為PTH1R配體肽開發(fā)提供了選擇模式。
PTH1R相關(guān)藥物研發(fā)
PTH1R廣泛分布于體內(nèi)，參與多種生理和病理過程。PTH和PTHrP的類似物已被開發(fā)用于治療骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺功能減退癥等疾病。此外，腫瘤產(chǎn)生的PTHrP是引發(fā)癌癥相關(guān)的高鈣血癥和惡病質(zhì)的關(guān)鍵因素，它與體重減輕癥狀密切相關(guān)，并且常常是癌癥患者的實(shí)際死亡原因。因此，調(diào)節(jié)PTH-PTHrP信號通路對于許多疾病的治療至關(guān)重要。
特立帕肽（teriparatide）：
特立帕肽是人工合成的PTH活性片段，通過促進(jìn)骨形成和減少骨吸收來增加骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，是一種用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。
阿巴洛肽（abaloparatide）：
阿巴洛肽是PTHrP的合成肽類似物，能夠增強(qiáng)Gs/cAMP信號和β-arrestin 募集，主要用于治療骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，通過模仿 PTHrP 的活性，可刺激骨骼形成、增加骨礦物質(zhì)密度并降低脊柱和其他部位骨折的風(fēng)險(xiǎn)。
PCO371：
PCO371是一種新型口服活性小分子，可作為PTHR1的完全激動劑，能夠?yàn)榘谞钆韵俟δ軠p退癥在內(nèi)的PTH相關(guān)疾病提供一種新的治療選擇。
Eneboparatide：
Eneboparatide通過高親和力結(jié)合PTHR1的特定構(gòu)象，控制甲狀旁腺功能減退的癥狀，同時(shí)保持腎功能和骨骼健康，但目前仍處于臨床開發(fā)階段。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
PTH1R：β-Arrestin / Gs cAMP 檢測
參考文獻(xiàn)
PTH1R結(jié)構(gòu)與功能
PTH1R在鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、骨骼發(fā)育和體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。甲狀旁腺激素PTH和相關(guān)肽PTHrP是該受體的兩種內(nèi)源性配體。
PTH是調(diào)節(jié)血鈣穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子，是維持機(jī)體離子平衡及骨骼健康的核心分子。PTHrP是自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌因子，能夠刺激癌細(xì)胞增殖、抑制凋亡，并促進(jìn)與腫瘤相關(guān)的骨溶解。
兩種內(nèi)源性配體與PTH1R結(jié)合，能夠激活多條下游信號通路，如Gαs/cAMP/PKA、Gαq/PLC/PKC、Gα12/13/RhoA/PLD及ERK-1/2/MAPK等通路，如下圖所示。
PTH1R介導(dǎo)的cAMP/PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與骨組織中的合成代謝和腎臟鈣磷代謝密切相關(guān)，而PLC/PKC途徑則主要作用于腎臟，并受到cAMP/PKA負(fù)調(diào)節(jié)。PTH激活PTH1R遵循非經(jīng)典GPCR途徑，募集的β-arrestin能夠激活細(xì)胞外ERK1/2、延長PTH1R處的cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如下圖所示。因此，PTH能夠誘導(dǎo)cAMP持續(xù)激活，而PTHrP只誘導(dǎo)cAMP短暫激活，這為PTH1R配體肽開發(fā)提供了選擇模式。
PTH1R相關(guān)藥物研發(fā)
PTH1R廣泛分布于體內(nèi)，參與多種生理和病理過程。PTH和PTHrP的類似物已被開發(fā)用于治療骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺功能減退癥等疾病。此外，腫瘤產(chǎn)生的PTHrP是引發(fā)癌癥相關(guān)的高鈣血癥和惡病質(zhì)的關(guān)鍵因素，它與體重減輕癥狀密切相關(guān)，并且常常是癌癥患者的實(shí)際死亡原因。因此，調(diào)節(jié)PTH-PTHrP信號通路對于許多疾病的治療至關(guān)重要。
特立帕肽（teriparatide）：
特立帕肽是人工合成的PTH活性片段，通過促進(jìn)骨形成和減少骨吸收來增加骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，是一種用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。
阿巴洛肽（abaloparatide）：
阿巴洛肽是PTHrP的合成肽類似物，能夠增強(qiáng)Gs/cAMP信號和β-arrestin 募集，主要用于治療骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，通過模仿 PTHrP 的活性，可刺激骨骼形成、增加骨礦物質(zhì)密度并降低脊柱和其他部位骨折的風(fēng)險(xiǎn)。
PCO371：
PCO371是一種新型口服活性小分子，可作為PTHR1的完全激動劑，能夠?yàn)榘谞钆韵俟δ軠p退癥在內(nèi)的PTH相關(guān)疾病提供一種新的治療選擇。
Eneboparatide：
Eneboparatide通過高親和力結(jié)合PTHR1的特定構(gòu)象，控制甲狀旁腺功能減退的癥狀，同時(shí)保持腎功能和骨骼健康，但目前仍處于臨床開發(fā)階段。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
PTH1R：β-Arrestin / Gs cAMP 檢測
參考文獻(xiàn)
- YAN Peng,SONG Jianling,FANG Xiangdong. Recent Developments in Parathyroid Hormone Type 1 Receptor and Kidney Disease[J]. Chinese General Practice, 2023, 26(11): 1398-1403. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0523.
- Zhao, Lh., Yuan, Qn., DAI, At. et al. Molecular recognition of two endogenous hormones by the human parathyroid hormone receptor-1. Acta Pharmacol Sin 44, 1227–1237 (2023). https://doi.org/10.1038/s41401-022-01032-z
- Fu X, Zhou B, Yan Q, Tao C, Qin L, Wu X, Lin S, Chen S, Lai Y, Zou X, Shao Z, Wang M, Chen D, Jin W, Song Y, Cao H, Zhang G, Xiao G. Kindlin-2 regulates skeletal homeostasis by modulating PTH1R in mice. Signal Transduct Target Ther. 2020 Dec 26;5(1):297. doi: 10.1038/s41392-020-00328-y. PMID: 33361757; PMCID: PMC7762753.
- Zhao Y, Su S, Li X. Parathyroid Hormone-Related Protein/Parathyroid Hormone Receptor 1 Signaling in Cancer and Metastasis. Cancers (Basel). 2023 Mar 26;15(7):1982. doi: 10.3390/cancers15071982. PMID: 37046642; PMCID: PMC10093484.
- Gardella TJ, Vilardaga JP. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCIII. The parathyroid hormone receptors--family B G protein-coupled receptors. Pharmacol Rev. 2015;67(2):310-37. doi: 10.1124/pr.114.009464. PMID: 25713287; PMCID: PMC4394688.
- Martin TJ. PTH1R Actions on Bone Using the cAMP/Protein Kinase A Pathway. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jan 19;12:833221. doi: 10.3389/fendo.2021.833221. PMID: 35126319; PMCID: PMC8807523.
本站“ABIO生物試劑品牌網(wǎng)”圖片文字來自互聯(lián)網(wǎng)
如果有侵權(quán)請聯(lián)系微信: nanhu9181 處理，感謝~
